El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés) es una infección bacteriana que se ha vuelto resistente a la mayoría de los antibióticos que se usan para tratar las infecciones regulares por estafilococos. Bruce Donald, científico informático de la Universidad de Duke, y colaboradores de la Universidad de Connecticut están trabajando para desarrollar nuevos inhibidores de enzimas para combatir el MRSA. En una investigación publicada en PLOS Computational Biology , el equipo descubrió cómo una única y pequeña mutación hace una gran diferencia en la eficacia del fármaco.

Examinaron la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima a la que se dirigen los antibióticos para combatir el MRSA. Los medicamentos que inhiben la DHFR funcionan un poco como cerraduras y llaves; se unen a enzimas en MRSA, que tienen una estructura tridimensional específica que solo permite que las moléculas que se ajustan con precisión se adhieran a ellos.

Una mutación puede cambiar la estructura de una enzima bacteriana y hacer que los medicamentos pierdan eficacia. La mutación F98Y es una mutación de resistencia bien conocida. Un ligero cambio en el aminoácido 98 en la enzima DHFR cambia una fenilalanina a una tirosina. "Esos dos aminoácidos son estructuralmente similares", dijo Graham Holt, estudiante de posgrado en el laboratorio de Donald, "pero la mutación tiene un gran efecto sobre la eficacia de los inhibidores". En esencia, cambia la cerradura.

Pablo Gainza, Ph.D., exestudiante de posgrado en el laboratorio de Donald, pensó que debería poder predecir esta mutación utilizando OSPREY, un conjunto de programas para el diseño computacional de proteínas basado en la estructura desarrollado en el laboratorio de Donald. Pero no pudo. Después de derribar hipótesis tras hipótesis para descubrir por qué no podía predecir esta mutación, volvió a examinar la estructura inicial.

"Observamos los datos de densidad de electrones del cristalógrafo y encontramos algo extraño", dijo Donald. Al tratar de determinar la estructura del mutante F98Y, los cristalógrafos utilizaron un programa de computadora que, sin que ellos lo supieran, invirtió la quiralidad, o creó una imagen especular, del cofactor NADPH para lograr un mejor ajuste. La especie química "invertida" que descubrieron a través de su análisis existe en condiciones experimentales en el laboratorio y plausiblemente in vivo.

"Usando OSPREY, descubrimos esta quiralidad invertida", dijo Donald, "que creemos que sucedió debido a la mutación F98Y". Al igual que en la autenticación de 2 factores, la mutación de una sola enzima y el cofactor invertido parecen conspirar juntos para evadir el inhibidor.

Esta "evasión quiral" cambia la base estructural de la resistencia. Pero ahora Donald y sus colegas saben no solo cómo una única y pequeña mutación cambió la cerradura, sino también la estructura que necesitan para hacer una mejor llave, un mejor inhibidor de drogas.

"Este es el primer ejemplo de una enzima que explota la quiralidad de su cofactor para evadir sus inhibidores", dijo Holt. "Ahora que vemos que esto sucede, eso ayudará a informar las estrategias computacionales para desarrollar mejores inhibidores".

El laboratorio de Donald demostró que, al tener en cuenta la quiralidad invertida, las predicciones de OSPREY coinciden estrechamente con las mediciones experimentales de la potencia del inhibidor. Trabajaron con colaboradores de la Universidad de Connecticut que realizaron experimentos bioquímicos para probar la teoría y proporcionar evidencia estructural.

"Este es solo el comienzo de la historia", dijo Donald. "Nuestro descubrimiento de la evasión quiral debería conducir a inhibidores más resistentes:mejores diseños de fármacos". En este momento, la mayoría de los diseños de fármacos son reactivos, a la espera de que surja la resistencia, lo que siempre ocurre. "Esperamos que el diseño de fármacos sea proactivo mediante el uso de nuestros algoritmos para anticipar la resistencia", dijo Donald.