Una proteína de dos caras en una cadena que regula el hierro y otros elementos en las células podría proporcionar un nuevo objetivo para tratar el cáncer. diabetes y otras enfermedades.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Rice, la Universidad de California en San Diego (UCSD), la Universidad Hebrea de Jerusalén y la Universidad del Norte de Texas detallaron la estructura de una proteína llamada NEET interno mitocondrial (MiNT), parte de una vía que estabiliza las mitocondrias, los orgánulos que producen energía para las células.

Su informe aparece esta semana en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias .

MiNT es distinto de sus primos, las proteínas NEET mitoNEET y NAF-1, pero todos juegan un papel en la progresión del cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y envejecimiento. Las proteínas NEET han sido un foco para el equipo que informó previamente su importancia en la unión de grupos tóxicos de hierro y azufre en las células y como un posible objetivo para tratar el cáncer de mama.

En el nuevo estudio, Los investigadores dirigidos por sus colaboradores Patricia Jennings en UCSD y José Onuchic en Rice's Center for Theoretical Biological Physics (CTBP) se convirtieron en los primeros en detallar la estructura cristalina de MiNT, también conocido como CISD3, que reside dentro de las mitocondrias.

Jennings y su equipo produjeron la estructura molecular. Con eso, pudieron demostrar que, si bien MiNT comparte algunas características con otras proteínas de hierro y azufre de la familia NEET, hay diferencias significativas que probablemente lo convierten en el más potente de los tres.

MitoNEET y NAF-1 (también conocidos como CISD1 y CISD2, respectivamente) son dímeros, proteínas con dos similares, monómeros conectados que residen en el citosol, el líquido dentro de las células. Pero MiNT es un monómero que vive exclusivamente dentro de las mitocondrias, donde recolecta racimos de hierro-azufre entregados por los otros ninis y los distribuye para facilitar, entre otras cosas, la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que transporta energía a través de las células para permitir los procesos metabólicos.

MiNT también se diferencia al mostrar dos lados de su entorno, uno hidrofóbico (repelente al agua) y el otro hidrofílico (atrayente de agua). "Porque es un monómero, cada lado es diferente, por lo que interactuará con diferentes proteínas, y es posible que pueda atacarlo con diferentes medicamentos en cada lado, "dijo Jennings, afiliado a CTBP y profesor de química y bioquímica en UCSD.

"Es más rápido y más eficiente que los otros ninis, "dijo Onuchic, cuyo laboratorio construyó simulaciones por computadora para estudiar la dinámica de plegado de MiNT. "Sería muy peligroso tener una proteína como esa en el citosol;

por eso está restringido dentro de las mitocondrias, donde tienen lugar muchos procesos bioenergéticos ".

Los investigadores dijeron que MiNT es esencial para el equilibrio del hierro y las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias. "El hierro es tóxico, "Dijo Jennings." Demasiado en la celda es malo. Por lo tanto, debemos controlarlo en nuestros cuerpos porque es muy importante para la regulación energética y clave para la salud y la enfermedad.

"Con la estructura de MiNT, podemos comenzar a comprender el ciclo regulador completo que controla los grupos de hierro-azufre y ROS que no se reconocieron antes, ", dijo." Podemos empezar a ver cómo estas proteínas regulan el flujo de entrada y salida de la mitocondria ".

El papel del MiNT en la producción de ATP puede convertirlo en un objetivo eficaz para reducir el tamaño de los tumores, Dijo Onuchic. Experimentos anteriores con los otros ninis mostraron que la regulación a la baja de su expresión o la focalización en sus centros reducen la cantidad de energía disponible para las células cancerosas. que reduce el crecimiento tumoral.

"Las células cancerosas necesitan mucho más hierro que las células sanas con homeostasis normal del hierro, ", dijo." Cuando una célula se divide, tiene que duplicar los ribosomas, y eso es energéticamente muy caro. Debido a que las células cancerosas se dividen tan rápido, necesitan mucho más hierro y dependen del ciclo NEET para proporcionarlo.

"El cáncer usa las tres proteínas NEET porque requieren mucho hierro y oxígeno reactivo, "Dijo Onuchic." Lo que hemos notado, aunque no está claro exactamente cómo funcionan, es que si derribas a alguno de ellos, hace que los tumores se vuelvan más pequeños. Incluso si derribas solo a uno, reduce el crecimiento del cáncer ". Debido a que MiNT es un productor más prodigioso de hierro y ROS, puede ser el más eficaz de los tres para apuntar, él dijo.

"El descubrimiento de la estructura MiNT, La dinámica y la participación en el hierro mitocondrial y la acumulación de ROS permitieron la caracterización de la familia completa de proteínas humanas NEET. "dijo la coautora Rachel Nechushtai, profesor de la Universidad Hebrea de Jerusalén. "Es más, Brinda a nuestro equipo internacional la oportunidad única de desentrañar las interrelaciones de las tres proteínas NEET y descubrir en qué vías celulares están involucradas.

"El hallazgo de que las tres proteínas de hierro y azufre cooperan en la misma vía para proteger las células cancerosas proporciona un excelente conjunto de objetivos para la terapia del cáncer, " ella dijo.

"El vínculo que proporcionan las proteínas NEET entre los niveles de hierro en las células cancerosas y el nivel de especies reactivas de oxígeno demuestra cómo las células cancerosas controlan el equilibrio entre una alta tasa de proliferación y mutaciones, que es clave para nuestra comprensión de cómo combatir el cáncer, "dijo el coautor Ron Mittler, profesor de ciencias biológicas en la Universidad del Norte de Texas.