Depresión mayor, la obesidad y el dolor crónico están relacionados con los efectos de una proteína, llamada "proteína de unión a FK506 51, "o FKBP51. Hasta ahora, Los esfuerzos para inhibir este objetivo se han visto obstaculizados por la dificultad de encontrar algo lo suficientemente específico para hacer el trabajo y no afectar proteínas similares. Ahora, un grupo de investigación ha desarrollado un compuesto altamente selectivo que puede bloquear eficazmente FKBP51 en ratones, aliviar el dolor crónico y tener efectos positivos sobre la obesidad y el estado de ánimo inducidos por la dieta. El nuevo compuesto también podría tener aplicaciones en el alcoholismo y el cáncer de cerebro.

Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la Reunión y Exposición Nacional de Primavera de 2019 de la American Chemical Society (ACS).

"La proteína FKBP51 juega un papel importante en la depresión, obesidad, diabetes y estados de dolor crónico, "dice Felix Hausch, Doctor., investigador principal del proyecto. "Desarrollamos el primer inhibidor de FKBP51 altamente selectivo, llamado SAFit2, que ahora se está probando en ratones. Por tanto, la inhibición de FKBP51 podría ser una nueva opción terapéutica para tratar todas estas condiciones ".

Hausch, que está en la Universidad Técnica de Darmstadt, inició el proyecto cuando se publicaron estudios que vinculan la proteína con la depresión. "Me intrigaba el peculiar papel regulador que parecía desempeñar en las células, ", dice." Y había un producto natural conocido que podía servir como punto de partida. Colectivamente parecía una proteína interesante en la que trabajar ".

FKBP51 se expresa en varios lugares del cuerpo, como el cerebro, tejido muscular esquelético y grasa. También tiene múltiples efectos. Por ejemplo, la proteína puede restringir la absorción de glucosa y el pardeamiento de la grasa, para que el cuerpo almacene grasa en lugar de quemarla. También afecta las respuestas al estrés. Entonces, Hausch y sus colegas pensaron que bloquear esta proteína podría ser la clave para desarrollar medicamentos para tratar una variedad de afecciones.

Pero FKBP51 se parece mucho a su primo proteico más cercano, FKBP52. "Estas dos proteínas son muy similares en estructura, pero están haciendo cosas opuestas en las celdas, "Dice Hausch." Tenemos esta situación de yin-yang. Se cree que la selectividad entre estas dos proteínas es crucial, pero esto es difícil de lograr ya que las dos proteínas son muy similares. Descubrimos que FKBP51 puede cambiar su forma de una manera que FKBP52 no puede, y esto permitió el desarrollo de inhibidores altamente selectivos ".

Los investigadores ahora han utilizado técnicas de resonancia magnética nuclear para detectar un sitio de unión previamente oculto en FKBP51. El enfoque podría ayudar a otros investigadores a identificar sitios de unión "crípticos" similares en dianas de fármacos desafiantes en el futuro. Dice Hausch.

Su equipo ahora está probando SAFit2, el inhibidor principal de FKBP51 que desarrollaron a partir de estos estudios, en animales. "De hecho, ayuda a los ratones a sobrellevar mejor situaciones estresantes, "Dice Hausch. En ratones, SAFit2 redujo los niveles de la hormona del estrés, promovió un afrontamiento más activo del estrés, fue sinérgico con los antidepresivos, protegido contra el aumento de peso, ayudó a normalizar los niveles de glucosa y redujo el dolor en tres modelos animales.

Según Hausch, Se necesita hacer mucho más para que los inhibidores de FKBP1 lleguen al punto en que puedan usarse como molécula de fármaco en pruebas en humanos. Mientras tanto, el equipo también está explorando inhibidores de FKBP51 en otras aplicaciones. Hasta aquí, el grupo ha realizado una serie de estudios con ratones sobre la participación de FKBP51 en el alcoholismo, pero los resultados aún son preliminares. Además, Hausch señala que ciertos tipos de tumores de glioblastoma sobreexpresan FKBP51. Espera que este resultado indique que los inhibidores de FKBP51 podrían usarse en el tratamiento del cáncer, cuando los tumores de los pacientes mutan más allá de la capacidad de los medicamentos actuales para tratarlos. "Es posible que podamos volver a sensibilizarlos a diferentes tipos de quimioterapia utilizando estos inhibidores específicos, " él dice.