"Esta investigación ayuda a mostrar la flexibilidad potencial del cerebro a la hora de utilizar circuitos neuronales sintéticos para restaurar las funciones cerebrales", afirma Kristin Baldwin, profesora de la Universidad de Columbia en Nueva York y autora correspondiente de uno de los dos artículos. El equipo de Baldwin restauró los circuitos neuronales olfativos del ratón, las neuronas interconectadas en el cerebro responsables del sentido del olfato, y su función utilizando células madre de ratas.

"Ser capaz de generar tejidos cerebrales de una especie dentro de otra puede ayudarnos a comprender el desarrollo y la evolución del cerebro en diferentes especies", afirma Jun Wu, profesor asociado del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas y autor correspondiente del otro artículo.

El equipo de Wu desarrolló una plataforma basada en CRISPR que podría identificar de manera eficiente genes específicos que impulsan el desarrollo de tejidos específicos. Probaron la plataforma silenciando un gen necesario para el desarrollo del cerebro anterior en ratones y luego restaurando el tejido utilizando células madre de rata.

Los ratones y las ratas son dos especies distintas que evolucionaron de forma independiente durante aproximadamente 20 a 30 millones de años. En experimentos anteriores, los científicos pudieron reemplazar el páncreas en ratones utilizando células madre de rata mediante un proceso llamado complementación de blastocistos.

Para que este proceso funcione, los investigadores inyectan células madre de rata en blastocistos de ratones (embriones en etapa temprana) que carecen de la capacidad de desarrollar un páncreas debido a mutaciones genéticas. Las células madre de rata luego se convirtieron en el páncreas faltante y complementaron su función.

Pero, hasta la fecha, no se ha informado sobre la generación de tejidos cerebrales utilizando células madre de una especie diferente mediante la complementación de blastocistos. Ahora, utilizando CRISPR, el equipo de Wu probó siete genes diferentes y descubrió que eliminar Hesx1 podía generar de manera confiable ratones sin cerebro anterior.

Luego, el equipo inyectó células madre de rata en blastocistos de ratones knockout para Hesx1, y las células de rata llenaron el nicho para formar un cerebro anterior en ratones. Las ratas tienen cerebros más grandes que los ratones, pero el cerebro anterior de origen rata se desarrolló al mismo ritmo y tamaño que el de los ratones. Además, las neuronas de rata pudieron transmitir señales a las neuronas vecinas de ratón y viceversa.

Los investigadores no probaron si el cerebro anterior de las células madre de rata cambiaba el comportamiento de los ratones. "Faltan buenas pruebas de comportamiento para distinguir ratas de ratones", dice Wu. "Pero según nuestro experimento, parece que estos ratones con cerebro anterior de rata no se comportan fuera de lo común."

En el otro estudio, el equipo de Baldwin utilizó genes específicos para matar o silenciar las neuronas sensoriales olfativas de ratón utilizadas para el sentido del olfato e inyectó células madre de rata en los embriones de los ratones. El modelo de silenciamiento imita lo que se observa en los trastornos del desarrollo neurológico, donde ciertas neuronas no pueden comunicarse bien con el cerebro. El modelo de destrucción eliminó las neuronas por completo, simulando enfermedades degenerativas.

Descubrieron que la complementación de blastocistos restauró los circuitos neuronales olfativos del ratón de manera diferente según el modelo. Cuando las neuronas de ratón estaban presentes pero silenciosas, las neuronas de rata ayudaron a formar regiones cerebrales mejor organizadas en comparación con el modelo de matanza. Sin embargo, cuando el equipo probó estas quimeras de rata y ratón entrenándolas para encontrar una galleta escondida enterrada en una jaula, las neuronas de rata fueron mejores para rescatar comportamientos en el modelo de matanza.

"Este resultado realmente sorprendente nos permite observar las diferencias entre esos dos modelos de enfermedad y tratar de identificar mecanismos que podrían ayudar a restaurar funciones en cualquier tipo de enfermedad cerebral", dice Baldwin. Su equipo también probó la complementación de blastocistos en ratones modelo de enfermedad utilizando células de ratones con sistemas olfativos normales. Demostraron que la complementación intraespecies rescató el hallazgo de cookies en ambos modelos.

"En este momento, se están trasplantando a personas neuronas derivadas de células madre para la enfermedad de Parkinson y la epilepsia en ensayos clínicos. ¿Qué tan bien funcionará? ¿Y los diferentes antecedentes genéticos entre el paciente y las células trasplantadas representarán una barrera? Este estudio proporciona un sistema en el que podemos evaluar las posibilidades de complementación cerebral de la misma especie a una escala mucho mayor que un ensayo clínico", dice Baldwin.

La complementación de blastocistos aún está lejos de tener una aplicación clínica en humanos, pero ambos estudios sugieren que las células madre de diferentes especies pueden sincronizar su desarrollo con el cerebro del huésped.

Los científicos también han estado experimentando con el crecimiento de órganos humanos en otras especies, como los cerdos, utilizando la complementación de blastocistos. El año pasado, los científicos generaron riñones embrionarios utilizando células madre humanas en cerdos, ofreciendo una solución potencial para muchas personas en listas de espera para trasplantes.

"Nuestra aspiración es enriquecer órganos de cerdo con un cierto porcentaje de células humanas, con el objetivo de mejorar los resultados para los receptores de órganos. Pero actualmente todavía hay muchos desafíos técnicos y éticos que debemos superar antes de poder probar esto en ensayos clínicos. " dice Wu.

Además de las implicaciones de los estudios en la medicina, los equipos también están interesados ​​en utilizar este enfoque para estudiar los cerebros de muchos roedores salvajes a los que no se podía acceder en el laboratorio.

"Hay más de 2.000 especies de roedores vivos en el mundo. Muchas de ellas se comportan de manera diferente a los roedores que comúnmente estudiamos en el laboratorio. La complementación de blastocistos neuronales entre especies puede potencialmente abrir la puerta para estudiar cómo se desarrollan, evolucionan y funcionan los cerebros de esas especies. ", dice Wu.

Más información: Circuitos sensoriales funcionales construidos a partir de neuronas de dos especies, Célula (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1

Generación de tejidos del prosencéfalo de rata en ratones, Célula (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8

Información de la revista: Celda

Proporcionado por Cell Press