La rana venenosa fantasmal, Epipedobates anthonyi , es la fuente original de epibatidina, descubierto por John Daly en 1974. De hecho, la epibatidina lleva el nombre de las ranas de este género. No se ha encontrado epibatidina en ningún animal fuera de Ecuador, y su fuente última, propuesto para ser un artrópodo, permanece desconocido. Esta rana fue capturada en una plantación de banano en la provincia de Azuay en el sur de Ecuador en agosto de 2017. Crédito:Rebecca Tarvin / Universidad de Texas en Austin
No dejes que su apariencia te engañe:del tamaño de un dedal, moteado de colores alegres y blandito, de hecho, las ranas venenosas albergan algunas de las neurotoxinas más potentes que conocemos. Con un nuevo artículo publicado en la revista Ciencias , Los científicos están un paso más cerca de resolver un problema relacionado:¿cómo evitan estas ranas envenenarse? Y la respuesta tiene consecuencias potenciales para la lucha contra el dolor y la adicción.
La nueva investigación, dirigido por científicos de la Universidad de Texas en Austin, responde a esta pregunta para un subgrupo de ranas venenosas que usan la toxina epibatidina. Para evitar que los depredadores se los coman, las ranas usan la toxina, que se une a los receptores en el sistema nervioso de un animal y puede causar hipertensión, convulsiones e incluso la muerte. Los investigadores descubrieron que una pequeña mutación genética en las ranas, un cambio en solo tres de las 2, 500 aminoácidos que componen el receptor:evita que la toxina actúe sobre los propios receptores de las ranas. haciéndolos resistentes a sus efectos letales. No solo eso, pero precisamente el mismo cambio apareció independientemente tres veces en la evolución de estas ranas.
"Ser tóxico puede ser bueno para tu supervivencia; te da una ventaja sobre los depredadores, "dijo Rebecca Tarvin, investigador postdoctoral en UT Austin y co-primer autor del artículo. "Entonces, ¿por qué no hay más animales tóxicos? Nuestro trabajo muestra que una gran limitación es si los organismos pueden desarrollar resistencia a sus propias toxinas. Descubrimos que la evolución ha dado con este mismo cambio exacto en tres grupos diferentes de ranas, y eso, a mi, es bastante hermoso ".
Hay cientos de especies de ranas venenosas, cada uno de los cuales usa docenas de neurotoxinas diferentes. Tarvin es parte de un equipo de investigadores, incluidos los profesores David Cannatella y Harold Zakon en el Departamento de Biología Integrativa, que han estado estudiando cómo estas ranas desarrollaron resistencia a los tóxicos.
Por décadas, Los investigadores médicos han sabido que esta toxina, epibatidina, también puede actuar como un potente analgésico no adictivo. Han desarrollado cientos de compuestos a partir de la toxina de las ranas, incluido uno que avanzó en el proceso de desarrollo de fármacos hasta ensayos en humanos antes de ser descartado debido a otros efectos secundarios.
La nueva investigación, que muestra cómo ciertas ranas venenosas evolucionaron para bloquear la toxina mientras retienen el uso de los receptores que el cerebro necesita, brinda a los científicos información sobre la epibatidina que eventualmente podría resultar útil para diseñar medicamentos como nuevos analgésicos o medicamentos para combatir la adicción a la nicotina.
La rana venenosa fantasmal Epipedobates tricolor ) vive en pequeños arroyos rocosos con agua corriente poco profunda. Fotografiado en la provincia de Cotopaxi, Ecuador en agosto de 2017 por Rebecca Tarvin. Crédito:Rebecca Tarvin / Universidad de Texas en Austin
"Toda la información que podemos recopilar sobre cómo estos receptores interactúan con los fármacos nos acerca un paso más al diseño de mejores fármacos". "dijo Cecilia Borghese, otro co-primer autor del artículo e investigador asociado en el Centro Waggoner para la Investigación del Alcohol y las Adicciones de la universidad.
Cambiar la cerradura
Un receptor es un tipo de proteína en el exterior de las células que transmite señales entre el exterior y el interior. Los receptores son como cerraduras que permanecen cerradas hasta que encuentran la llave correcta. Cuando aparece una molécula con la forma correcta, el receptor se activa y envía una señal.
El receptor que estudiaron Tarvin y sus colegas envía señales en procesos como el aprendizaje y la memoria, pero generalmente solo cuando un compuesto que es la "clave" saludable entra en contacto con él. Desafortunadamente para los depredadores de las ranas, la epibatidina tóxica también funciona, como una poderosa llave maestra, en el receptor, secuestrar células y desencadenar una peligrosa explosión de actividad.
Los investigadores encontraron que las ranas venenosas que usan epibatidina han desarrollado una pequeña mutación genética que evita que la toxina se una a sus receptores. En un sentido, han bloqueado la llave maestra. También han logrado, a través de la evolución, para retener un camino para que la clave real siga funcionando, gracias a una segunda mutación genética. En las ranas la cerradura se volvió más selectiva.
La rana venenosa fantasmal Epipedobates tricolor ) vive en pequeños arroyos rocosos con agua corriente poco profunda. Fotografiado en la provincia de Cotopaxi, Ecuador en agosto de 2017 por David Cannatella. Crédito:David Cannatella / Universidad de Texas en Austin
Lucha contra la enfermedad
La forma en que cambió la cerradura sugiere posibles nuevas formas de desarrollar medicamentos para combatir las enfermedades humanas.
Los investigadores encontraron que los cambios que dan a las ranas resistencia a la toxina sin cambiar el funcionamiento saludable ocurren en partes del receptor cercanas a, pero ni siquiera toque la epibatidina. Borghese y Wiebke Sachs, un estudiante visitante, estudió la función de los receptores humanos y de rana en el laboratorio de Adron Harris, otro autor del artículo y director asociado del Waggoner Center.
"Lo más emocionante es cómo estos aminoácidos que ni siquiera están en contacto directo con el fármaco pueden modificar la función del receptor de una manera tan precisa, "Dijo Borghese. El compuesto saludable, ella continuó, "sigue funcionando como de costumbre, no hay problema, y ahora el receptor es resistente a la epibatidina. Eso para mí fue fascinante ".
Los científicos que intentan diseñar fármacos que actúen sobre él podrían aprovechar la comprensión de cómo esos pequeños cambios afectan el comportamiento del receptor. Debido a que el mismo receptor en humanos también está involucrado en el dolor y la adicción a la nicotina, Este estudio podría sugerir formas de desarrollar nuevos medicamentos para bloquear el dolor o ayudar a los fumadores a romper el hábito.
Remontando la evolución
Trabajando con socios en Ecuador, los investigadores recolectaron muestras de tejido de 28 especies de ranas, incluidas las que usan epibatidina, los que utilizan otras toxinas y los que no son tóxicos. Tarvin y sus colegas Juan C. Santos de la Universidad de St. John's y Lauren O'Connell de la Universidad de Stanford secuenciaron el gen que codifica el receptor particular en cada especie. Luego comparó diferencias sutiles para construir un árbol evolutivo que represente cómo evolucionó el gen.
Esta representa la segunda vez que Cannatella, Zakon, Tarvin y Santos han jugado un papel en el descubrimiento de mecanismos que evitan que las ranas se envenenen a sí mismas. En enero de 2016, el equipo identificó un conjunto de mutaciones genéticas que sugirieron que podrían proteger a otro subgrupo de ranas venenosas de una neurotoxina diferente, batracotoxina. La investigación publicada este mes se basó en su hallazgo y fue realizada por investigadores de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany. confirmando que una de las mutaciones propuestas por UT Austin protege a ese conjunto de ranas venenosas de la toxina.
