Nuestro viejo amigo Saccharomyces cerevisiae - la levadura que ha ayudado a las personas a hornear pan y elaborar cerveza durante milenios - acaba de mejorar su vida sexual.

Los bioingenieros de la Universidad de Washington han reprogramado los hábitos de apareamiento de este organismo unicelular, dejando que el hongo se contagie como nunca antes. ¿El resultado? Una revolución sexual que podría llevar a los científicos a futuros medicamentos más seguros.

Levadura como conejillo de indias de laboratorio

Ya dependemos de la levadura para mucho más que alimentos fermentados. Gran parte de nuestra comprensión moderna de la genética y la biología celular proviene del estudio y la manipulación cuidadosos del hongo.

A los científicos y diseñadores de fármacos les encanta trabajar con levadura debido a su rápido ciclo celular (nace una nueva generación cada 90 minutos) y la relativa facilidad con la que se pueden modificar sus genes. Incluso los genes humanos y los genes que codifican fármacos basados ​​en proteínas pueden empalmarse, permitiendo a los investigadores estudiarlos en el laboratorio en detalle. Los medicamentos contra el cáncer se han optimizado de esta manera.

Una de las técnicas más populares para este tipo de investigación biomolecular se conoce como exhibición de superficie de levadura. Usando este método, Se puede agregar un gen a la levadura y la proteína resultante aparecerá en la superficie externa de la célula de fácil acceso. Con una nueva proteína que se muestra en la superficie, los investigadores pueden determinar fácilmente con qué otras biomoléculas interactúa la proteína.

Este método, pionera en el laboratorio de Dane Wittrup, explota aspectos de la maquinaria sexual del hongo.

Sí, incluso los microbios unicelulares pueden tener relaciones sexuales. Pero como suele ocurrir fuera del reino animal, la forma en que se intercambia el ADN puede parecer inusual para los observadores humanos.

Fornicación por hongos

Los términos "macho" y "hembra" no se aplican realmente a la levadura en ciernes. En lugar de formar espermatozoides u óvulos, todas las células sexuales de la levadura tienen el mismo aspecto, como pequeñas, manchas unicelulares. Lo que hace que dos gotas de levadura puedan reproducirse sexualmente son los llamados tipos de apareamiento.

Las proteínas que decoran el exterior de una célula sexual de levadura, o gameto, determinar el tipo de apareamiento de esa célula. Ponga copias de una proteína y será un tipo de apareamiento; cámbielos por una proteína diferente y usted es el otro. La aglutinación (el término poco atractivo para el sexo de la levadura) solo ocurre cuando las proteínas de la superficie de los gametos de levadura de tipos de apareamiento opuestos interactúan.

Inspirado por esta precisión molecular, un equipo de biólogos sintéticos dirigido por el estudiante graduado de la Universidad de Washington David Younger se dio cuenta de que podían convertir el sistema de apareamiento de la levadura natural en una nueva herramienta que les permitiría medir con precisión las interacciones moleculares a una escala mucho mayor.

Aunque pequeño y difícil de medir, Las interacciones moleculares son un gran problema en el diseño de fármacos. Prácticamente todos los medicamentos funcionan a través de interacciones específicas con su objetivo, y las drogas que se unen donde no deberían pueden ser letales.

Algunos expertos culpan a las interacciones fuera del objetivo por el fallido ensayo clínico de fase III del año pasado del revusiran de Alnylam Pharmaceuticals, un medicamento de ARN diseñado para tratar una enfermedad cardíaca rara. Diecinueve personas murieron antes de que se cancelara el juicio, y las acciones de la compañía sufrieron un impacto de 3 mil millones de dólares.

Averiguar si un nuevo fármaco se une a lo que se supone que debe es relativamente fácil; averiguar si se une a algo más en nuestras células es difícil. Las técnicas de laboratorio establecidas, como la exhibición de la superficie de la levadura, han ayudado a los científicos a seleccionar nuevos medicamentos para detectar interacciones potencialmente peligrosas fuera del objetivo antes de que lleguen a los ensayos clínicos. pero esa técnica le permite buscar interacciones fuera del objetivo solo una a la vez. El equipo de Younger imaginó una forma de probar cientos de medicamentos contra miles de objetivos potenciales, todo rediseñando el sexo de la levadura.

Rediseño del sexo de la levadura con múltiples tipos de apareamiento

Para comenzar, Younger necesitaba una forma de medir con precisión la eficiencia de apareamiento en levaduras cultivadas en laboratorio. La eficiencia perfecta significaría que todas las células que pudieran fusionarse lo harían. Cuanto más eficiente sea el apareamiento, el mejor emparejado con los dos tipos de apareamiento.

El equipo vinculó marcadores fluorescentes codificados genéticamente:uno azul, uno rojo - a cada uno de los tipos de apareamiento de levadura natural. Eso facilitó la medición de la eficiencia de apareamiento para toda una población de levaduras:podían simplemente contar las células que permanecían azules o rojas (sin aparear) frente a las que se volvían moradas (apareadas). Resulta que para la levadura típica cultivada en el laboratorio, la eficiencia de apareamiento es de alrededor del 60 por ciento.

Luego, el equipo eliminó las proteínas de aglutinación naturales y las reemplazó con un par de proteínas extrañas que se sabe que interactúan débilmente. La eficiencia de apareamiento se redujo diez veces al 5.7 por ciento. Intercambiaron otro par y lo vieron subir al 19 por ciento. Cuando probaron un tercer par de proteínas conocidas por interactuar con una afinidad mucho mayor, la eficiencia de apareamiento se elevó al 51,6 por ciento, cerca de lo que se observó en la aglutinación natural.

Simplemente rastreando la eficiencia de apareamiento, el equipo pudo decir con qué intensidad interactúan dos moléculas de proteína. Cuando revisaron un par de proteínas que no deberían interactuar en absoluto, la eficiencia de apareamiento fue de un magro 0,2 por ciento.

Ahora, en lugar de solo los dos tipos de apareamiento natural, Los científicos pueden diseñar rápidamente miles de "sexos" persuadiendo a la levadura individual para que decore el exterior de sus células con nuevos, proteínas especificadas por humanos. Si un par de nuevos tipos de apareamiento son sexualmente compatibles, es decir, las proteínas que decoran la superficie de sus células interactúan, su descendencia aumentará en número. Al contar cada descendencia genéticamente distinta en un tubo no mucho más grande que un dedal, Se pueden cuantificar miles de interacciones moleculares potenciales.

Mejora de la seguridad de los medicamentos

Para demostrar que su nueva herramienta podría ayudar en el desarrollo de fármacos, el equipo generó 1, 400 variantes distintas de un fármaco contra el cáncer emergente conocido como XCDP07. Se supone que el fármaco interrumpe el crecimiento desenfrenado de las células cancerosas al unirse a objetivos celulares específicos, pero como con toda droga, interacciones significativas fuera del objetivo podrían inutilizarlo. Al mezclar levadura que muestra diferentes versiones del fármaco con otra levadura que muestra proteínas humanas, el equipo pudo identificar versiones de XCDP07 que solo se unían al objetivo previsto.

Younger está trabajando para poner su nueva herramienta en manos de más científicos. Ya ha regalado sus cepas de levadura de ingeniería a los ansiosos investigadores de Stanford, Yale, UCSD y más allá. Las preocupaciones sobre el costo y la seguridad de los medicamentos emergentes lo han motivado a iniciar una empresa, financiada con subvenciones científicas, no inversores, para convertir sus resultados en la próxima generación de medicamentos. Younger dice que el objetivo es proporcionar "detección preclínica integral de drogas, en lugar de la práctica actual de seleccionar un subconjunto muy pequeño de posibles interacciones fuera del objetivo ".

Las próximas drogas de gran éxito pueden tener una deuda con la levadura y sus prácticas de apareamiento. ¿Quién dice que no se pueden enseñar trucos nuevos a un hongo viejo?

Este artículo se publicó originalmente en The Conversation. Lea el artículo original.