37 millones de personas en todo el mundo viven hoy con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que es responsable de aproximadamente 1,1 millones de muertes causadas por enfermedades relacionadas con el sida.

El virus se replica insertándose en el código genético de las células T de memoria CD4 +, células inmunitarias humanas esenciales para la respuesta inmunitaria del cuerpo. Si bien la terapia antirretroviral (ART) puede interferir con este proceso de replicación, la eliminación completa del virus es un desafío, ya que el VIH mantiene reservorios virales latentes dentro del cuerpo que pueden ayudar a restablecer la infección. Existen reservorios virales dentro de las células T de memoria CD4 + en reposo que mantienen el VIH competente para la replicación durante períodos de tiempo prolongados. permitiendo la persistencia viral incluso frente a la vigilancia inmunitaria o la terapia antirretroviral.

Como Naveen Vaidya, profesor de matemáticas en la Universidad Estatal de San Diego, explica, "Actualmente no existe cura para el VIH, presumiblemente debido al establecimiento de células latentemente infectadas que no pueden ser destruidas por la terapia antirretroviral disponible. Por eso, El enfoque principal de la investigación actual sobre el VIH ha sido destruir las infecciones latentes del VIH, y como parte de este esfuerzo, El inicio de la terapia antirretroviral en las primeras etapas de la infección para evitar la formación de células infectadas de forma latente se ha considerado como un medio potencial de curación eficaz del VIH ".

Si bien se ha demostrado que el tratamiento temprano de la infección limita e incluso posiblemente erradica el virus en el caso de tratamientos profilácticos previos y posteriores a la exposición, algunos estudios han mostrado resultados mixtos con respecto a su efecto sobre el rebote viral. Adicionalmente, Los factores que determinan el éxito del tratamiento temprano son poco conocidos y se desconoce el momento exacto para el establecimiento de reservorios latentes en humanos después de la infección. Esto requiere el desarrollo de estrategias efectivas para controlar las células infectadas de forma latente. Hasta ahora, las propiedades farmacodinámicas de los fármacos y sus efectos sobre el éxito del tratamiento han recibido poca atención.

En un artículo publicado esta semana en el Revista SIAM de Matemática Aplicada , Vaidya y Libin Rong, profesor de matemáticas en la Universidad de Florida, proponen un modelo matemático que investiga los efectos de los parámetros de los fármacos y los esquemas de dosificación sobre los reservorios latentes del VIH y la dinámica de la carga viral.

"Nuestra investigación utiliza modelos matemáticos para obtener conocimientos más profundos sobre los efectos de la terapia antirretroviral en las infecciones latentes por VIH, y destaca que la farmacodinámica de los fármacos y, por tanto, La elección de los fármacos:utilizados en los regímenes de tratamiento puede ser un factor determinante para el éxito de la terapia. "Dice Vaidya.

Si bien los modelos matemáticos anteriores han ayudado a analizar la dinámica de las células infectadas de forma latente, faltan estudios que exploren la terapia antirretroviral y la farmacodinámica resultante en la dinámica de los reservorios latentes.

"Hemos desarrollado teorías del umbral de infección que ayudan a identificar los valores de los parámetros relacionados con los fármacos para evitar infecciones latentes, "Dice Vaidya." Nuestros resultados en el análisis detallado de la farmacodinamia pueden contribuir significativamente al estudio de los parámetros relacionados con los fármacos para controlar la infección latente del VIH y posiblemente la cura del VIH ".

Su modelo se centra específicamente en el impacto de la terapia antirretroviral al principio del tratamiento para controlar las células infectadas de forma latente. Usando un escenario realista de ingesta periódica de medicamentos para obtener un sistema modelo periódico, los autores estudian las propiedades locales y globales de la dinámica de la infección, descrito mediante ecuaciones diferenciales. El modelo tiene en cuenta las células diana no infectadas, células infectadas productivamente, células latentemente infectadas, y concentraciones de virus libres como compartimentos mutuamente excluyentes.

La terapia antirretroviral disponible actualmente demuestra actividad antiviral al reducir la tasa de infección o la tasa de producción viral. Basado en una relación dosis-respuesta clásica, los autores formulan la infectividad viral residual y la producción viral residual durante la terapia antirretroviral.

Se ha demostrado que las variaciones en los parámetros específicos del fármaco generan un estado estable libre de infección o una infección persistente. Un umbral de invasión viral, derivado basado en el modelo, se considera que gobierna la estabilidad global del estado estacionario libre de infección y la persistencia viral.

"Los parámetros farmacodinámicos y el programa de dosificación pueden tener un impacto significativo en los resultados de la dinámica de la infección en pacientes con VIH. Este efecto es particularmente pronunciado en la terapia temprana y preventiva, Vaidya señala. Los autores muestran que el umbral de invasión depende en gran medida de algunos parámetros farmacodinámicos. Vaidya continúa, "Estos parámetros pueden determinar si la infección latente se establecerá o no; en general, regímenes de tratamiento que contienen fármacos con una pendiente mayor de la curva dosis-respuesta, una relación más alta entre la dosis máxima y la concentración inhibidora del 50%, una vida media más larga y un intervalo de dosificación más pequeño, tienen el potencial de prevenir o posponer el establecimiento de una infección viral. Por lo tanto, la elección de los medicamentos es clave para una cura exitosa a través de una terapia temprana ".

Los resultados de Vaidya demuestran que la profilaxis o el tratamiento muy temprano con fármacos con un buen perfil farmacodinámico pueden potencialmente prevenir o posponer el establecimiento de una infección viral. Solo los medicamentos con propiedades farmacodinámicas adecuadas administrados a intervalos adecuados pueden combatir con éxito la infección. "Sin embargo, una vez establecida la infección latente, los parámetros farmacodinámicos tienen menos efecto sobre el reservorio latente y la dinámica del virus, "Dice Vaidya." Esto se debe a que el reservorio latente puede mantenerse mediante la hemostasia de las células infectadas de forma latente u otros mecanismos en lugar de las replicaciones virales residuales en curso ".

Los esfuerzos para maximizar el impacto de la terapia contra el VIH y el desempeño de diferentes regímenes de tratamiento son esenciales para reducir la carga de la enfermedad en la salud pública. El modelado matemático ofrece un marco teórico para evaluar la farmacodinámica de los fármacos y sus efectos antivirales en la dinámica del VIH.

"Los modelos matemáticos se pueden utilizar para analizar y simular una gran cantidad de escenarios de tratamiento, que a menudo son imposibles y / o extremadamente difíciles de estudiar en entornos experimentales in vivo y / o vitro, "como explica Vaidya." Los resultados de estos modelos también pueden proporcionar temas novedosos para nuevos experimentos. Por ejemplo, Los resultados de nuestro modelo en este estudio sugieren que los fármacos con una pendiente mayor de la curva de respuesta al fármaco, como inhibidores de proteasa, son más eficaces para controlar las infecciones latentes, y por lo tanto, estos medicamentos en los regímenes de tratamiento deben incluirse en estudios experimentales adicionales ".

Si bien estos resultados teóricos ofrecen ideas útiles para desarrollar protocolos de tratamiento, Estos estudios experimentales in vivo e in vitro son necesarios para diseñar adecuadamente los regímenes de tratamiento para el control exitoso de las infecciones latentes. "Nuestro grupo y colaboradores continuarán desarrollando modelos matemáticos para estudiar los efectos de la farmacodinámica sobre la infección latente del VIH, incluyendo los modelos con la aparición de farmacorresistencia, "dice Vaidya." Además, Nuestro futuro estudio de modelado incluirá los efectos de la farmacodinamia de los fármacos en los resultados del tratamiento en pacientes con VIH sometidos a condicionamiento de drogas de abuso. e identificación de regímenes de control óptimos para la reducción exitosa de infecciones latentes ".