El equipo de investigación, dirigido por Andrei Chavan, PhD, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Shelley L. Berger, PhD, profesora distinguida del Departamento de Química y Bioquímica de UC San Diego, combinó experimentos de una sola molécula y simulaciones computacionales para investigar cómo el remodelador de cromatina dependiente de ATP ACF (factor de remodelación y ensamblaje de cromatina que utiliza ATP) desenvuelve el ADN.
El ADN es la molécula que lleva las instrucciones para el desarrollo y las características de un organismo, pero su estructura larga, similar a una cuerda, debe organizarse y empaquetarse dentro de las células para caber dentro del núcleo. Para ello, el ADN se envuelve alrededor de histonas para formar “nucleosomas”, que son las unidades fundamentales de la cromatina.
Cuando es necesario transcribir un gen (el primer paso de la expresión genética), se debe desenvolver el ADN de las histonas para que la maquinaria de transcripción pueda acceder a él. Anteriormente, los investigadores pensaban que el desenvolvimiento del ADN se producía mediante la expulsión forzada de histonas, un proceso conocido como desmontaje de nucleosomas.
Sin embargo, el nuevo estudio revela un mecanismo alternativo, el desenvolvimiento inducido, que implica el desenvolvimiento progresivo del ADN de las histonas sin un desensamblaje completo del nucleosoma.
"Descubrimos que la unión del ACF por sí sola puede hacer que el ADN comience a desenvolverse, y esta apertura del ADN facilita el inicio de la transcripción", dijo Chavan, ahora investigador postdoctoral en el Instituto Stowers de Investigación Médica en Kansas City, Missouri.
Los investigadores utilizaron experimentos de una sola molécula para medir con precisión cómo el ADN se desenrolla del nucleosoma antes y después de la unión del ACF, y sus resultados mostraron que el ACF podría hacer que el ADN se desenrollara aproximadamente 1,75 vueltas alrededor del octámero de histonas.
"Nuestras simulaciones respaldaron y ampliaron los hallazgos experimentales, lo que nos permitió visualizar cómo el ACF inicialmente reconoce y se une al nucleosoma, y cómo comienza el proceso de desenvolvimiento del ADN", dijo la coautora Olga Popa, PhD, ex investigadora postdoctoral en el laboratorio Berger y ahora profesor asistente de Física y Educación STEM Integrativa en MiraCosta College en Oceanside, California.
El trabajo no sólo identifica el desenvolvimiento inducido como un mecanismo distinto de desenrollado del ADN, sino que también arroja luz sobre cómo otras enzimas podrían desplegar el ADN para regular la expresión genética. La desregulación genética está asociada con numerosas enfermedades, incluido el cáncer, y comprender los mecanismos mediante los cuales se organiza y se accede al ADN es un paso fundamental hacia el desarrollo de terapias para restaurar los patrones normales de expresión genética.
"El desenvolvimiento del ADN inducido por ACF es un nuevo concepto importante en la biología de la cromatina, que proporciona una visión revisada de cómo los complejos de remodelación acceden al ADN para la regulación genética", dijo Berger. "La investigación no sólo enriquece nuestra comprensión fundamental de la expresión genética, sino que también identifica nuevos objetivos potenciales para la intervención terapéutica en enfermedades resultantes de una regulación genética aberrante".
