El centrómero, una región especializada del cromosoma, sirve como plataforma de reclutamiento para diversas proteínas cruciales para mantener la cohesión de las cromátidas hermanas y para el ensamblaje de cinetocoros. Estos cinetocoros son responsables de la unión de los microtúbulos del huso, que permiten el congreso cromosómico y la segregación adecuada durante la división celular.

Los defectos en la estructura o función del centrómero pueden provocar una mala segregación cromosómica, lo que a su vez puede provocar inestabilidad genómica.

Bub1 (Budding Uninhibited by Benzimidazol 1) es una serina/treonina quinasa que realiza diversas funciones durante la mitosis. Se recluta en cinetocoros no adheridos durante la prometafase y promueve el reclutamiento de otras proteínas posteriores a los cinetocoros y centrómeros.

La acetilación de proteínas es una modificación postraduccional conservada que existe tanto en procariotas como en eucariotas. En 1964, los investigadores descubrieron por primera vez la acetilación de histonas. Estudios posteriores revelaron que no sólo las histonas, sino también numerosas proteínas no histonas están sujetas a modificaciones de acetilación, que participan en la regulación de diversas actividades de la vida celular.

El profesor Chuanmao Zhang y sus colegas de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming y de la Universidad de Pekín han encontrado un mecanismo molecular que regula el congreso y la segregación de los cromosomas. Los investigadores han demostrado en su artículo publicado en Science China Life Sciences , TIP60 acetila Bub1 en K424 y K431 en cinetocoros durante la mitosis temprana, lo que mejora la actividad quinasa de Bub1.

"Cuando enriquecimos las proteínas acetiladas mitóticas, detectamos Bub1 entre ellas", dijo Mengjie Sun, primer autor del artículo. "Además, observamos un aumento significativo en el nivel de acetilación de Bub1 durante la mitosis temprana. Esto sugiere que la acetilación de Bub1 podría desempeñar un papel en el proceso".

Este es el comienzo de su investigación. Y luego, a través de una serie de experimentos, que incluyen imágenes de células vivas y técnicas bioquímicas, descubrieron que la acetilación de Bub1 es esencial para el congreso y la segregación cromosómica adecuados. La acetilación alterada de Bub1 provoca un retraso significativo en la alineación cromosómica y defectos en la segregación cromosómica, incluidos cromosomas retrasados ​​y formación de puentes en anafase.

A continuación, mediante experimentos in vivo e in vitro, determinaron que la acetiltransferasa TIP60 es la responsable de la acetilación de Bub1.

Además, los investigadores profundizaron en cómo la acetilación de Bub1, mediada por TIP60, regula el congreso y la segregación cromosómica. Detectaron el impacto en el reclutamiento de proteínas posteriores a los centrómeros y descubrieron que los componentes de CPC y Sgo1 no pudieron reclutarse de manera efectiva en los centrómeros cuando se interrumpió la acetilación de Bub1.

Estudios anteriores han informado que Bub1 fosforila H2A en T120 (H2ApT120) para reclutar CPC y Sgo1. Luego, los investigadores intentaron determinar cómo la acetilación de Bub1 afecta el nivel de H2ApT120. Como esperaban, la acetilación de Bub1 mejora su actividad quinasa, promoviendo así la fosforilación de H2A.

"Este es el mecanismo por el cual la acetilación de Bub1 regula el congreso y la segregación de los cromosomas", concluyó el profesor Zhang.

Dado que la acetilación de Bub1 es un proceso dinámico a lo largo del ciclo celular, también se propusieron identificar la enzima responsable de desacetilar Bub1. Identificaron una desacetilasa esencial, HDAC1, que media la desacetilación de Bub1 cuando las células salen de la mitosis. La desacetilación prematura de Bub1 por HDAC1 puede afectar la actividad quinasa de Bub1 y provocar un desmontaje anormal del centrómero y una segregación errónea de los cromosomas.

"Esto forma un ciclo de acetilación y desacetilación de Bub1 en el ciclo celular", explicó el Dr. Biying Yang.