"Soy un buscador profesional de alfileres en un pajar", responde el genetista Thijn Brummelkamp cuando se le pregunta por qué sobresale en el rastreo de proteínas y genes que otras personas no encontraron, a pesar de que algunos han logrado permanecer escurridizos durante tanto tiempo. hasta 40 años.

Su grupo de investigación en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos ha logrado rastrear una vez más uno de estos "genes misteriosos", el gen que asegura que se cree la forma final de la proteína actina, un componente principal de nuestro esqueleto celular. Estos hallazgos fueron publicados hoy en Science .

Los biólogos celulares están muy interesados ​​en la actina, porque la actina, una proteína de la que producimos más de 100 kilogramos a lo largo de nuestra vida, es un componente principal del esqueleto celular y una de las moléculas más abundantes en una célula. Se pueden encontrar grandes cantidades en cada tipo de célula y tiene muchos propósitos:da forma a la célula y la hace más firme, juega un papel importante en la división celular, puede impulsar las células hacia adelante y proporciona fuerza a nuestros músculos.

Las personas con proteínas de actina defectuosas a menudo sufren de enfermedades musculares. Se sabe mucho sobre la función de la actina, pero ¿cómo se produce la forma final de esta importante proteína y qué gen está detrás? "No lo sabíamos", dice Brummelkamp, ​​cuya misión es averiguar la función de nuestros genes.

Genética en células humanas haploides

Brummelkamp ha desarrollado una serie de métodos únicos para este propósito a lo largo de su carrera, lo que le permitió ser el primero en inactivar genes a gran escala para su investigación genética en células humanas hace veinte años. "No se pueden cruzar personas como moscas de la fruta y ver qué pasa".

Desde 2009, Brummelkamp y su equipo han estado usando células haploides, células que contienen solo una copia de cada gen en lugar de dos (una de tu padre y otra de tu madre). Si bien esta combinación de dos genes forma la base de toda nuestra existencia, también crea ruido no deseado cuando se realiza un experimento genético porque las mutaciones generalmente ocurren en una sola versión de un gen (la de tu padre, por ejemplo) y no en la otra.

Junto con otros investigadores, Brummelkamp utiliza este método multipropósito para encontrar las causas genéticas de condiciones particulares. Ya ha mostrado cómo el virus del Ébola y otros virus, así como ciertas formas de quimioterapia, logran ingresar a una célula. También investigó por qué las células cancerosas son resistentes a ciertos tipos de terapia y descubrió una proteína que se encuentra en las células cancerosas y que actúa como un freno para el sistema inmunológico. Esta vez buscó un gen que madura la actina y, como resultado, el esqueleto de la célula.

En busca de las tijeras

Antes de que una proteína esté completamente "terminada" o madura, como lo describen los investigadores en Science —y puede realizar completamente su función en la célula, por lo general primero tiene que ser despojado de un aminoácido específico. Luego, este aminoácido se corta de una proteína con un par de tijeras moleculares. Esto es también lo que ocurre con la actina. Se sabía en qué lado de la actina se corta el aminoácido relevante. Sin embargo, nadie logró encontrar la enzima que actúa como tijera en este proceso.

Peter Haahr, posdoctorado en el grupo de Brummelkamp, ​​trabajó en el siguiente experimento:primero provocó mutaciones aleatorias (errores) en células haploides aleatorias. Luego, seleccionó las células que contenían la actina inmadura agregando un anticuerpo marcado con fluorescencia a sus células que encajaba en el lugar exacto donde se cortaba el aminoácido. Como tercer y último paso, investigó qué gen mutaba después de este proceso.

Lo llamaron 'ACTMAP'

Luego vino el momento "eureka":Haahr había rastreado las tijeras moleculares que cortan el aminoácido esencial de la actina. Esas tijeras resultaron estar controladas por un gen con una función previamente desconocida; uno con el que ningún investigador había trabajado nunca. Esto significa que los investigadores pudieron nombrar el gen ellos mismos y se decidieron por ACTMAP (ACTin MAturation Protease).

Para probar si la falta de ACTMAP genera problemas en los seres vivos, desactivaron el gen en ratones. Observaron que la actina en el esqueleto celular de estos ratones permaneció sin terminar, como se esperaba. Se sorprendieron al descubrir que los ratones se mantuvieron con vida, pero sufrieron debilidad muscular. Los investigadores realizaron esta investigación junto con científicos de VU Amsterdam.

ACTMAP no es el primer gen misterioso descubierto por Brummelkamp que juega un papel en la función de nuestro esqueleto celular. Utilizando el mismo método, su grupo ha podido detectar tres tijeras moleculares desconocidas en los últimos años que cortan un aminoácido de la tubulina, el otro componente principal del esqueleto celular. Estas tijeras permiten que la tubulina realice correctamente sus funciones dinámicas dentro de la célula. Las últimas tijeras (MATCAP) fueron descubiertas y descritas en Science este año. A través de este trabajo anterior sobre el esqueleto celular, Brummelkamp logró llegar a la actina.

Misión:mapear los 23.000 genes

"Desafortunadamente, nuestro nuevo descubrimiento sobre la actina no nos dice cómo curar ciertas afecciones musculares", dice Thijn Brummelkamp. "Pero hemos proporcionado nuevos conocimientos fundamentales sobre el esqueleto celular que pueden ser útiles para otros más adelante".

Además, Brummelkamp, ​​cuya misión es poder mapear la función de todos nuestros 23,000 genes algún día, puede marcar otro nuevo gen de su gigantesca lista. Después de todo, no sabemos qué hace la mitad de nuestros genes, lo que significa que no podemos intervenir cuando algo sale mal. + Explora más

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