Un nuevo artículo de los investigadores del Instituto Whitehead revela cómo los ratones detectan un aminoácido esencial llamado leucina, que muchas personas obtienen al comer pescado, huevos o nueces. Más adelante, el trabajo podría informar la investigación sobre la creación de medicamentos que se dirijan a partes específicas de una vía metabólica y reguladora del crecimiento clave llamada vía mTOR para tratar algunos tipos de cáncer u otras enfermedades metabólicas.

La leucina es necesaria para desarrollar y reparar los músculos del cuerpo; si el cuerpo no puede acceder a este aminoácido de los alimentos, su mejor curso de acción es detener el metabolismo en ciertos tejidos hasta que se restablezca el recurso. Es por eso que la detección de leucina es importante:si el metabolismo del animal sigue funcionando como de costumbre sin leucina, los investigadores descubrieron que el animal esencialmente se canibalizará a sí mismo, agotando las reservas de grasa y músculo.

El ex investigador del Instituto Whitehead, Andrew Cangelosi, dirigió el estudio mientras completaba su doctorado. en el laboratorio del ex miembro del Instituto Whitehead, David Sabatini. "La gente ha sabido durante mucho tiempo que los aminoácidos regulan muy fuertemente la vía mTOR, pero cuando comencé en el laboratorio, era una gran caja negra:apenas empezábamos a comprender lo que estaban haciendo y cómo sucedía". Cangelosi dijo.

En los últimos 15 años, los investigadores, en el Instituto Whitehead y en otros lugares, han desmenuzado algunos de los mecanismos de cómo los aminoácidos afectan la vía. "Una de las grandes ideas que surgieron de esto fue que la vía se preocupaba por aminoácidos muy específicos", dijo Cangelosi. Hay 20 aminoácidos utilizados por las células de mamíferos para crear proteínas, y algunos de ellos, incluida la leucina, tienen un efecto mucho más fuerte en la vía mTOR que otros aminoácidos.

En un artículo de 2014, los investigadores del Instituto Whitehead descubrieron que una familia de proteínas llamadas Sestrinas eran responsables de comunicar la presencia de leucina a la vía mTOR, específicamente mTORC1, el complejo de detección de nutrientes. (La proteína mTOR es un componente esencial en dos complejos de proteínas diferentes, mTORC1 y mTORC2, que desempeñan funciones diferentes en el cuerpo. mTORC1 es sensible a los nutrientes y controla la síntesis de proteínas y el crecimiento celular en respuesta, mientras que mTORC2 participa en la señalización celular y regulación metabólica.) En células cultivadas, Sestrin1 y Sestrin2 inhiben la señalización de mTORC1 al interactuar y suprimir un complejo proteico llamado GATOR2. Cuando se suprime GATOR2, la vía mTOR no puede permanecer activa.

Sin embargo, esta investigación se llevó a cabo en cultivos celulares, por lo que quedaban dudas sobre cómo se desarrollaba este mecanismo en ratones vivos. "Estudiar una población de células homogéneas en un plato es muy diferente que en un animal", dijo. "Realmente queríamos entender qué significaban los resultados en el cultivo celular para lo que hace la leucina en el cuerpo".

Cangelosi dedicó sus años de posgrado a desarrollar modelos de ratón sin sestrinas para probar si las proteínas desempeñaban el mismo papel en modelos animales que en un plato. Luego alimentó a estos ratones, así como a los ratones de control, con una dieta completamente libre de leucina. Cuando a los ratones normales se les privó de leucina, pudieron compensar apagando la vía mTOR y ralentizando/deteniendo el metabolismo. Pero cuando los ratones sin sestrinas (y, por lo tanto, sin la capacidad de detectar la leucina) fueron alimentados con una dieta libre de leucina, perdieron drásticamente grasa y masa muscular.

Al igual que en el cultivo celular, la vía de detección de leucina dependía del complejo proteico GATOR2 y era específica de mTORC1 (no de mTORC2). Una nueva perspectiva de los modelos animales fue que la detección de leucina se concentraba en áreas específicas del hígado. Estas zonas, llamadas lobulillos hepáticos, son disposiciones hexagonales de células que dirigen la sangre rica en nutrientes desde el intestino a través del sistema de filtración del hígado hacia la circulación del cuerpo.

"El hígado esencialmente ve todo lo que comes antes que el resto de tu cuerpo", dijo Cangelosi. "Actúa como una especie de puerta de enlace de nutrientes en el cuerpo, y diferentes células en el hígado tienen diferentes propiedades dependiendo de su disposición. Definitivamente parece que el cuerpo está aprovechando las Sestrinas para hacer que la vía mTOR sea sensible o no sensible a la leucina dependiendo de dónde debe estar o no".

La idea de que incluso dentro del hígado, no todas las células responden de la misma manera a la presencia o ausencia de leucina sugiere una visión más compleja de este proceso metabólico, dijo Cangelosi. "Esto apunta a una forma muy nueva en la que todo el camino funciona en el cuerpo:está conectado de manera diferente en diferentes contextos en diferentes entornos, de modo que la función metabólica celular puede ser realmente dictada por el entorno específico de la célula o tejido". /P>

Aunque algunos medicamentos están diseñados para inducir la pérdida de grasa, Cangelosi enfatizó que la pérdida de grasa observada en los ratones insensibles a la leucina no es saludable. "No creo que pueda considerarse beneficioso", dijo. "La vía mTOR es un proceso de conservación de nutrientes que es importante, y los ratones también perdieron mucha masa muscular. Esto no es una reprogramación metabólica saludable, fue una respuesta bastante mala para los ratones".

Sin embargo, la investigación de Cangelosi podría informar a las terapias de otras maneras. Comprender cómo los procesos relacionados con mTOR se desarrollan de manera diferente en varios tipos de células podría eventualmente conducir a terapias para algunos tipos de cáncer y otras enfermedades que afectan el metabolismo celular. Actualmente, los medicamentos dirigidos a mTOR, específicamente aquellos basados ​​en el fármaco inmunosupresor rapamicina, a menudo se estancan en los ensayos clínicos debido a la falta de especificidad.

"Cuando se administran [medicamentos dirigidos a mTOR] a las personas, el problema siempre se reduce a cómo, en general, interrumpen todo lo que hace mTOR", dijo Cangelosi. "Si tenemos una mejor comprensión de cómo podemos apuntar específicamente a distintos complejos mTOR, y esto puede ser una posibilidad remota, pero si podemos identificar formas de apuntar a regiones específicas del cuerpo, incluso células específicas del cuerpo, que son importantes para la enfermedad o patología dada que estamos tratando de tratar, estos serían críticos para eliminar los efectos secundarios negativos que han estado limitando esto en la clínica durante tanto tiempo".

La investigación fue publicada en Science .