Los receptores que se encuentran en la superficie de las células se unen a hormonas, proteínas y otras moléculas, lo que ayuda a las células a responder a su entorno. Los químicos del MIT ahora han descubierto cómo uno de estos receptores cambia su forma cuando se une a su objetivo, y cómo esos cambios hacen que las células crezcan y proliferen.

Este receptor, conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer y es el objetivo de varios medicamentos contra el cáncer. Estos medicamentos a menudo funcionan bien al principio, pero los tumores pueden volverse resistentes a ellos. Comprender mejor el mecanismo de estos receptores puede ayudar a los investigadores a diseñar fármacos que puedan evadir esa resistencia, dice Gabriela Schlau-Cohen, profesora asociada de química en el MIT.

"Pensar en mecanismos más generales para apuntar a EGFR es una nueva dirección emocionante y le brinda una nueva vía para pensar en posibles terapias que pueden no desarrollar resistencia tan fácilmente", dice ella.

Schlau-Cohen y Bin Zhang, profesor asistente de química de desarrollo profesional de Pfizer-Laubach, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Nature Communications. . Los autores principales del artículo son la estudiante graduada del MIT Shwetha Srinivasan y el ex postdoctorado del MIT Raju Regmi.

Receptores que cambian de forma

El receptor EGF es uno de los muchos receptores que ayudan a controlar el crecimiento celular. Se encuentra en la mayoría de los tipos de células epiteliales de mamíferos, que recubren las superficies y los órganos del cuerpo, y puede responder a varios tipos de factores de crecimiento además del EGF. Algunos tipos de cáncer, especialmente el cáncer de pulmón y el glioblastoma, sobreexpresan el receptor EGF, lo que puede provocar un crecimiento descontrolado.

Como la mayoría de los receptores celulares, el EGFR atraviesa la membrana celular. Una región extracelular del receptor interactúa con su molécula diana (también llamada ligando); una sección transmembrana está incrustada dentro de la membrana; y una sección intracelular interactúa con la maquinaria celular que controla las vías de crecimiento.

La porción extracelular del receptor se ha analizado en detalle, pero las secciones transmembrana e intracelular han sido difíciles de estudiar porque están más desordenadas y no se pueden cristalizar.

Hace unos cinco años, Schlau-Cohen se dispuso a tratar de aprender más sobre esas estructuras menos conocidas. Su equipo incrustó las proteínas en un tipo especial de membrana de autoensamblaje llamada nanodisco, que imita la membrana celular. Luego, utilizó FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) de una sola molécula para estudiar cómo cambia la conformación del receptor cuando se une al EGF.

FRET se usa comúnmente para medir pequeñas distancias entre dos moléculas fluorescentes. Los investigadores etiquetaron la membrana del nanodisco y el extremo de la cola intracelular de la proteína con dos fluoróforos diferentes, lo que les permitió medir la distancia entre la cola de la proteína y la membrana celular, en una variedad de circunstancias.

Para su sorpresa, los investigadores encontraron que la unión de EGF condujo a un cambio importante en la conformación del receptor. La mayoría de los modelos de señalización de receptores involucran la interacción de múltiples hélices transmembrana para provocar cambios conformacionales a gran escala, pero el receptor EGF, que tiene solo un único segmento helicoidal dentro de la membrana, parece sufrir dicho cambio sin interactuar con otras moléculas receptoras.

"La idea de que una sola hélice alfa pudiera transducir un reordenamiento conformacional tan grande fue realmente sorprendente para nosotros", dice Schlau-Cohen.

Modelado molecular

Para obtener más información sobre cómo este cambio de forma afectaría la función del receptor, el laboratorio de Schlau-Cohen se asoció con Zhang, cuyo laboratorio realiza simulaciones por computadora de las interacciones moleculares. Este tipo de modelado, conocido como dinámica molecular, puede modelar cómo cambia un sistema molecular con el tiempo.

El modelo mostró que cuando el receptor se une al EGF, el segmento extracelular del receptor se levanta verticalmente, y cuando el receptor no está unido, queda plano contra la membrana celular. Similar a un cierre de bisagra, cuando el receptor cae plano, inclina el segmento transmembrana y tira del segmento intracelular más cerca de la membrana. Esto impide que la región intracelular de la proteína pueda interactuar con la maquinaria necesaria para iniciar el crecimiento celular. La unión de EGF hace que esas regiones estén más disponibles, lo que ayuda a activar las vías de señalización del crecimiento.

Los investigadores también utilizaron su modelo para descubrir que los aminoácidos cargados positivamente en el segmento intracelular, cerca de la membrana celular, son clave para estas interacciones. Cuando los investigadores mutaron esos aminoácidos, cambiándolos de cargados a neutros, la unión del ligando ya no activó el receptor.

"Hay una buena consistencia que podemos ver entre la simulación y el experimento", dice Zhang. "Con las simulaciones de dinámica molecular, podemos averiguar cuáles son los aminoácidos que son esenciales para el acoplamiento y cuantificar el papel de los diferentes aminoácidos. Luego, Gabriela demostró que esas predicciones resultaron ser correctas".

Los investigadores también encontraron que cetuximab, un fármaco que se une al receptor EGF, evita que ocurra este cambio conformacional. Cetuximab ha mostrado cierto éxito en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal o de cabeza y cuello, pero los tumores pueden volverse resistentes a él. Aprender más sobre el mecanismo de cómo responde EGFR a diferentes ligandos podría ayudar a los investigadores a diseñar medicamentos que tengan menos probabilidades de generar resistencia, dicen los investigadores.