Realmente, no necesita esos binoculares para ver que el futuro de la terapia génica se avecina. James Yang / © Images.com/Corbis ¿Te acuerdas de Charlie Gordon? Fue el protagonista de "Flowers for Algernon", una aclamada novela (y luego película ganadora de un Oscar) escrita por Daniel Keyes en 1966.
Gordon era un hombre con discapacidad mental de 32 años cuya discapacidad se podía atribuir a un caso no tratado de fenilcetonuria ( PKU ), una enfermedad causada por la pérdida de un gen. Ese gen codifica una enzima que metaboliza el aminoácido. fenilalanina . Si las personas con PKU ingieren alimentos que contienen fenilalanina, el compuesto y sus subproductos se acumulan en la sangre y se vuelven tóxicos, causando daño cerebral, pérdida de pigmentación, convulsiones y una serie de otros problemas.
En el mundo de la ficción Gordon finalmente supera la enfermedad hereditaria sometiéndose a una cirugía experimental para aumentar su inteligencia. En realidad, las personas que nacen con la enfermedad tienen una experiencia muy diferente, pero solo porque siguen una dieta estricta baja en proteínas para evitar los alimentos que contienen fenilalanina, como carnes de todo tipo, productos lácteos, nueces, frijoles, tofu y el edulcorante artificial aspartamo.
La solución ideal puede encontrarse en algún lugar entre las peligrosas cirugías cerebrales y las estrictas restricciones dietéticas. De hecho, la solución ideal puede ser reemplazar el gen faltante para que las personas con PKU puedan disfrutar de los alimentos ricos en proteínas tanto como las personas que no los tienen. Gracias a los avances en terapia de genes - la adición de nuevos genes a las células de una persona para reemplazar los genes faltantes o que funcionan mal - este sueño aparentemente imposible pronto puede ser una realidad.
La terapia genética ha recorrido un largo camino desde los oscuros días de la década de 1990, cuando el tan anunciado tratamiento provocó la muerte de varios pacientes. Los investigadores han aprendido mucho en las últimas dos décadas, quizás el más importante de los cuales es este:la terapia genética es fácil de describir en papel, pero mucho más difícil de implementar en células humanas. Por suerte para nosotros Estos científicos decididos han continuado trabajando en el rompecabezas hasta que, finalmente, la terapia génica está preparada para revolucionar la medicina moderna.
En las próximas páginas, vamos a realizar un curso intensivo de terapia génica:cómo funciona, lo que puede tratar, por qué es complicado y cuándo podría estar disponible en su clínica local. Antes de entrar en la vía rápida de la terapia genética, tomemos algunas vueltas preparatorias para revisar los fundamentos de la función del ADN y la expresión génica.
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Estructura del ADN © HowStuffWorks La comprensión de este tratamiento médico requiere un conocimiento práctico de los genes. La buena noticia es que probablemente cubriste esto en tu clase de biología de la escuela secundaria, pero por si acaso lo has olvidado aquí hay un resumen rápido. A gene se refiere a una sola unidad de información hereditaria, un factor que controla alguna actividad o rasgo específico. Los genes existen en cromosomas , que residen en los núcleos de nuestras células.
Cromosomas, por supuesto, contienen largas cadenas de ADN construidas con subunidades repetidas conocidas como nucleótidos . Eso significa que un solo gen es un tramo finito de ADN con una secuencia específica de nucleótidos. Esos nucleótidos actúan como modelo para una proteína específica, que se ensambla en una celda mediante un proceso de varios pasos.
Las proteínas son los caballos de batalla de las células. Ayudan a construir la infraestructura física, pero también controlan y regulan importantes vías metabólicas. Si un gen funciona mal - si, decir, su secuencia de nucleótidos se revuelve, entonces su proteína correspondiente no se producirá o no se producirá correctamente. Los biólogos llaman a esto un mutación , y las mutaciones pueden provocar todo tipo de problemas, como cáncer y fenilcetonuria.
La terapia genética intenta restaurar o reemplazar un gen defectuoso, devolviendo la capacidad de una célula para producir una proteína faltante. En papel, es sencillo:simplemente inserta la versión correcta de un gen en una hebra de ADN. En realidad, es un poco más complicado porque las células requieren ayuda externa en forma de virus. Probablemente piense en los virus como agentes que causan infecciones:viruela, influenza, rabia o SIDA. En terapia génica, Los científicos utilizan estas diminutas partículas vivas pero no vivas para darle a una célula un cambio de imagen genético. En la siguiente sección, exploraremos qué virus se utilizan y por qué.
© 2010 HowStuffWorks.com Los virus dejaron perplejos a los biólogos durante años. Podían ver los efectos de los virus, enfermedades, pero no podían aislar al agente infeccioso. En primer lugar, pensaron que se trataba de células bacterianas extremadamente pequeñas. Luego, en medio de una oleada de interés por los virus, El científico estadounidense Wendell Stanley cristalizó las partículas responsables de la enfermedad del mosaico del tabaco y describió los virus para el mundo en 1935.
Estas extrañas entidades no tienen núcleos ni otras estructuras celulares, pero tienen ácido nucleico, ya sea ADN o ARN. Este pequeño paquete de información genética está empaquetado dentro de una capa de proteína, cuales, en algunos casos, está envuelto en un sobre membranoso.
A diferencia de otros seres vivos, los virus no pueden reproducirse por sí mismos porque no tienen la maquinaria celular necesaria. Ellos pueden, sin embargo, reproducirse si invaden una célula y toman prestados el equipo y las enzimas de la célula. El proceso básico funciona así:
Esa capacidad de transportar información genética a las células hace que los virus sean útiles en la terapia génica. ¿Qué pasaría si pudieras reemplazar un fragmento de ADN viral con el ADN de un gen humano y luego dejar que ese virus infecte una célula? ¿No haría la célula huésped copias del gen introducido y luego seguiría el modelo del gen para producir la proteína asociada? Como resulta, esto es completamente posible, siempre que los científicos modifiquen el virus para evitar que cause una enfermedad o induzca una reacción inmunitaria por parte del huésped. Cuando tan modificado, tal virus puede convertirse en un vehículo, o vector , para administrar una terapia génica específica.
Hoy dia, los investigadores utilizan varios tipos de virus como vectores. Uno de mis favoritos es adenovirus , el agente responsable del resfriado común en humanos. Los adenovirus introducen su ADN en el núcleo de la célula, pero el ADN no está integrado en un cromosoma. Esto los convierte en buenos vectores, pero a menudo estimulan una respuesta inmune, incluso cuando está debilitado. Como alternativa, los investigadores pueden confiar en virus adenoasociados , que no causan enfermedades humanas conocidas. No solo eso, integran sus genes en los cromosomas del huésped, haciendo posible que las células repliquen el gen insertado y lo transmitan a las generaciones futuras de células alteradas. Retrovirus , como los que causan el sida y algunos tipos de hepatitis, también empalman su material genético en los cromosomas de las células que invaden. Como resultado, Los investigadores han estudiado ampliamente los retrovirus como vectores para la terapia génica.
El síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es una de las historias de éxito (limitadas) de la terapia génica. Aquí se muestra el "chico burbuja" David Vetter, que tenía SCID y murió años antes de que comenzaran los ensayos. © Bettmann / Corbis La idea de la terapia génica ha estado dando vueltas en el cerebro de los científicos durante décadas. De hecho, fue Edward Tatum, un genetista estadounidense, quien sugirió por primera vez que las enfermedades genéticas podrían curarse con "ingeniería genética" en 1966. Ese mismo año, otro americano, Joshua Lederberg, De hecho, describió los detalles de la "terapia virogénica" en un artículo publicado en The American Naturalist. Luego, numerosos investigadores trabajaron diligentemente para trasladar la terapia génica del concepto a la realidad. En 1972, El bioquímico Paul Berg descubrió cómo cortar una sección de ADN humano e insertarlo en el genoma de un virus, que luego utilizó para infectar células bacterianas. Finalmente, pudo conseguir bacterias para producir insulina humana. Diez años después, Ronald M. Evans insertó el gen de la hormona del crecimiento de rata en un retrovirus y luego transfirió ese gen a células de ratón.
Todos estos esfuerzos prepararon el escenario para una revolución de la terapia génica. El primer ensayo de terapia génica aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Se llevó a cabo en 1990. El ensayo se centró en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID), también conocida como enfermedad del "niño burbuja" por David Vetter, que vivió en el ambiente estéril de una burbuja de plástico hasta que murió en 1984 a los 12 años.
Los investigadores de este ensayo utilizaron lo que se conoce como fuera del cuerpo terapia de genes. Primero, extrajeron médula de un paciente insertando una aguja especial a través de la piel y en el hueso de la cadera. Luego, en el laboratorio, expusieron las células madre de la médula ósea a retrovirus cuyo ARN había sido modificado para contener el gen asociado con SCID. Los retrovirus infectaron las células madre e insertaron el gen funcional en el cromosoma del huésped. Próximo, los científicos tomaron las células madre diseñadas y las inyectaron de nuevo en el torrente sanguíneo del paciente. Las células se dirigieron directamente a la médula ósea y, como todas las buenas células madre, madurado en diferentes tipos de células, incluidas las células T sanas con copias funcionales del gen necesario. Usando esta técnica, decenas de niños con SCID se han curado por completo. Pero no es la única enfermedad - o enfoque - en la lista de reproducción de genetistas [fuente:Nienhuis].
La segunda forma común de administrar la terapia génica es inyectar el virus portador del gen directamente en la región que tiene células defectuosas. James Wilson, profesor de patología y medicina de laboratorio en la Universidad de Pennsylvania, fue pionera en esta llamada terapia génica "en el cuerpo" en la década de 1990. Usó adenovirus como su vector, pero lo debilitó para limitar la respuesta inmune en el receptor. En las primeras pruebas, su virus modificado no pareció causar ningún daño, ni siquiera resfriados, en los sujetos de prueba. Eso significaba que podía entregar genes de manera confiable con pocos efectos secundarios.
En 1999, dirigió un ensayo clínico de fase I para probar la terapia basada en adenovirus para el tratamiento de un trastorno genético poco común llamado deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC). OTC es una enzima que ayuda al cuerpo a descomponer el exceso de nitrógeno. Sin ello, Los niveles de amoníaco aumentan hasta que el cerebro se envenena. Un solo gen en el cromosoma X codifica la enzima, haciéndolo un candidato ideal para la terapia experimental. Wilson insertó el gen OTC en partículas de adenovirus debilitadas y luego las inyectó en el hígado de 18 pacientes [fuente:Neimark].
La idea era simple:el virus infectaría las células del hígado, que luego procedería a replicar el gen OTC y comenzaría a fabricar la enzima. Desafortunadamente, uno de los pacientes, Jesse Gelsinger, de 18 años, murió solo tres días después de recibir su inyección del virus modificado. Los científicos ahora piensan que el cuerpo de Gelsinger generó una respuesta inmune masiva, que conduce a una insuficiencia orgánica generalizada. Ese es solo uno de los riesgos de la terapia génica, como veremos en la página siguiente.
Terapia de genes de línea germinalHasta aquí, Los científicos han centrado sus experimentos de terapia génica en células somáticas - cualquier célula del cuerpo distinta de las reproductoras. En otras palabras, estos tratamientos no se pueden transmitir a los hijos de una persona. Es posible, En teoria, manipular el ADN de los óvulos y los espermatozoides, lo que permitiría transmitir genes modificados genéticamente a las generaciones futuras. Esta llamada terapia génica de línea germinal plantea una serie de preocupaciones éticas y permanece fuera del alcance de los investigadores que esperan adquirir fondos federales.
La muerte de Jesse Gelsinger sorprendió al público, y envió ondas de choque a través de la comunidad científica, también. Los genetistas se dieron cuenta de que la terapia génica, si bien es fácil de diagramar en papel, vino cargado de desafíos y trampas. Y no importaba cómo abordaran el problema, tanto los enfoques dentro como fuera del cuerpo conllevaban riesgos inherentes.
Para la terapia génica en el cuerpo, el mayor problema es el sistema inmunológico del paciente. El cuerpo ve las partículas de adenovirus, incluso los portadores de un gen humano, como objetos extraños. Cuando ingresan a las células huésped, el anfitrión responde montando un contraataque para deshacerse de los invasores. Esto es lo que pasó con Jesse Gelsinger. Su sistema inmunológico no se dio cuenta de que los virus estaban tratando de ser útiles, y lanzó un fuerte ataque, apagando sus órganos en el proceso. Hoy dia, los investigadores podrían darle a Gelsinger dosis de terapia más bajas o pretratarlo con medicamentos inmunosupresores. Otra opción que se está explorando es el ADN "desnudo", que se refiere a una molécula de ácido nucleico despojada de su portador viral.
Las terapias extracorporales que se basan en retrovirus tienen sus propios problemas. Recordar, los retrovirus cosen su ADN en el cromosoma del huésped, que es un poco como tomar una frase corta de una oración y conectarla en una oración más larga. Si la inserción no ocurre en el lugar correcto, el "lenguaje" resultante podría no tener ningún sentido. En algunos ensayos de terapia génica que utilizan retrovirus, los pacientes han desarrollado leucemia y otras formas de cáncer porque la inserción de un gen interrumpe la función de otros genes circundantes. Esta complicación ha afectado a varios niños en los ensayos SCID, aunque muchos de ellos han vencido al cáncer con otras terapias.
Debido a estos problemas, La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) regula todos los productos de terapia génica en los Estados Unidos a través de su Centro de Evaluación e Investigación Biológica , o CBER . El centro también proporciona asesoramiento científico y normativo proactivo a investigadores médicos y fabricantes interesados en desarrollar productos de terapia génica humana. Los investigadores también pueden acudir a los Institutos Nacionales de Salud para obtener orientación y pautas al realizar ensayos clínicos con terapia génica.
Hasta la fecha, el centro aún no ha aprobado la venta de ningún producto de terapia génica humana, aunque varios ensayos en curso están produciendo resultados prometedores. Hasta la próxima, veremos algunos éxitos recientes en lo que muchos creen que es la segunda revolución de la terapia génica.
La ética de la terapia génicaLa seguridad de la terapia génica es solo una parte del problema. Mucha gente se pregunta si modificar los genes de alguien es moralmente bueno o correcto. Se preguntan quién determinará qué genes son "buenos" y cuáles son "malos". También se preguntan sobre los costos asociados con la terapia génica. Si los tratamientos tienen un precio elevado, ¿No estarán más allá del alcance de muchos pacientes con bajos ingresos o seguro médico inadecuado? ¿Y qué sucede cuando alguien decide utilizar la terapia génica para corregir rasgos humanos no letales? como la altura, inteligencia y habilidad atlética? Estas cuestiones éticas son tan importantes como las relativas a la biología de los virus o la mecánica de la inserción y expresión de genes.
A raíz de la muerte de Jesse Gelsinger, la FDA prohibió a James Wilson realizar experimentos de terapia génica con seres humanos. Otros investigadores, sin embargo, no operaba bajo las mismas restricciones.
En 2007, Jean Bennett, un genetista molecular y médico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, y su esposo, Albert Maguire, un cirujano de retina en el Children's Hospital of Philadelphia, comenzó un ensayo clínico para estudiar un tratamiento de terapia génica para una forma rara de ceguera conocida como amaurosis congénita leber ( ACV ). Una mutación en un gen conocido como RPE65 conduce a una deficiencia en una proteína que es vital para el funcionamiento normal de la retina. Las personas que carecen de esta proteína sufren una pérdida progresiva de la visión hasta que la pierden por completo. generalmente a la edad de 40 años.
Bennett y Maguire insertaron el gen RPE65 en un virus adenoasociado, el más amable versión más suave del adenovirus. Luego inyectaron el virus modificado en dosis bajas en las retinas de tres pacientes. Los virus infectaron las células de la retina, que comenzó a producir la proteína RPE65. He aquí, la visión de los tres sujetos mejoró, y no se informaron efectos secundarios desagradables, incluidas respuestas inmunes peligrosas. El equipo decidió probar una población de prueba más grande con una dosis más fuerte del virus. Seis pacientes más con LCA recibieron la terapia génica y obtuvieron resultados aún mejores [fuente:Kaiser].
Eso coloca a SCID y LCA en una categoría enrarecida:enfermedades tratadas con éxito mediante terapia génica. Y, sin embargo, los genetistas y biólogos moleculares confían en que habrá más. James Wilson, que sigue contribuyendo al campo, ha aislado 120 tipos de virus adenoasociados, muchos de los cuales funcionan con mayor eficacia en algunos tejidos que en otros. Por ejemplo, algunos de estos vectores tienen afinidad por el tejido cardíaco, mientras que otros tienen afinidad por las células de la médula espinal y el cerebro. La investigación futura puede producir tratamientos viables para las lesiones de la columna y para enfermedades como el Parkinson [fuente:Neimark].
Los investigadores también están logrando grandes avances con las terapias extracorporales. En julio de 2013, la revista Science publicó los resultados de dos estudios que investigan el uso de lentivirus como vectores de terapia génica. Lentivirus son retrovirus, pero son únicos en su capacidad para transferir genes de manera eficiente y permanente tanto en células en división como en células no divididas. Otros retrovirus deben hacer su vudú genético en la división de células. Quizás más importante, los lentivirus parecen menos propensos a activar otros genes relacionados con el cáncer cuando insertan su carga útil en el ADN del huésped. Cuando los investigadores probaron la terapia basada en lentivirales en pacientes con adrenoleucodistrofia, una enfermedad neurodegenerativa ligada al cromosoma X que afecta a los hombres jóvenes, y leucodistrofia metacromática, una enfermedad neurodegenerativa rara causada por mutaciones en un solo gen, pudieron detener la progresión de ambas enfermedades sin efectos secundarios dañinos [fuente:Cossins].
En el futuro, seguramente surgirán otras terapias genéticas prometedoras, principalmente por enfermedades hereditarias, como la fibrosis quística, distrofia muscular, anemia de células falciformes y hemofilia. Incluso la fenilcetonuria puede convertirse en cosa del pasado, algo que probablemente haría muy feliz a Charlie Gordon.
Es difícil no quedar impresionado por la mecánica de la terapia génica:los recortes, empalme e intercambio de ADN. Pero separando el "¿Puedes?" del "¿Deberías?" parece una tarea mucho más abrumadora. Sospecho que abordar la ética de la terapia génica depende en gran medida de si usted o un miembro de su familia padece un trastorno genético poco común.
