Las células madre rebosan de potencial. Su capacidad para convertirse en otros tipos de células es crucial para nuestros cuerpos, tanto durante el desarrollo como a lo largo de la vida. Pero este potencial puede ser nuestra ruina si sale mal, convirtiendo algunas de nuestras células más útiles en cánceres malignos.

Mientras investigaban una vía involucrada en la diferenciación de células madre, los investigadores de UC Santa Barbara descubrieron que, en lugar de formar una línea de ensamblaje o una estructura rígida, todas las proteínas involucradas se fusionan en una gota líquida. A través del modelado y la manipulación, el equipo comenzó a revelar cómo las células usan esta gota para procesar y transmitir información, y cómo podría funcionar mal en los cánceres. Sus resultados aparecen en las Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Los mismos procesos que organizan las gotas de rocío en una telaraña están ocurriendo en las células para hacer que esta computadora molecular líquida aparezca o desaparezca cuando se le ordene", dijo el autor principal Max Wilson, profesor asistente en el Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo. . "Y cuando sale mal, causa básicamente el 100 % de los cánceres colorrectales y está implicado en una gran cantidad de otros tipos de cáncer".

Un proceso importante

Una gran cantidad de mecanismos guían a una célula madre para que se diferencie en un tipo de célula especializada. Entre las más importantes se encuentra la vía Wnt, abreviatura de "sitio de integración relacionado con las alas", que recibe información del exterior de la célula, la procesa y transmite instrucciones al núcleo. Esto inicia una cadena de acciones que le dice a la célula madre que es hora de diferenciarse, así como en qué tipo de célula debe convertirse. La vía Wnt está involucrada en la determinación del destino de cada célula madre, explicó Wilson, y parece no tener cambios en prácticamente todos los animales.

La diferenciación de células madre es muy importante durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, hay áreas del cuerpo donde tenemos células madre incluso en la edad adulta, como los intestinos, la médula ósea y la piel, por nombrar algunas. Las vías de diferenciación juegan un papel importante en la función de estos tejidos y órganos.

Dada su importancia, Wilson y sus colegas querían saber cómo se organizaba físicamente la vía Wnt dentro de la célula. Se centraron en dos proteínas, Axin y APC, que parecen proporcionar el andamiaje para todo el proceso, orquestando la intrincada danza de otras proteínas.

La función sigue a la forma

Comprender una proteína requiere comprender su estructura, ya que la geometría compleja de la molécula suele ser tan importante como su composición. Entonces, el equipo introdujo la composición química de las proteínas en un programa llamado AlphaFold, un software de aprendizaje profundo que Google desarrolló para predecir las estructuras que toman las proteínas.

El programa devolvió "una pila aleatoria de espaguetis", que es lo más cerca que la IA se acerca a un encogimiento de hombros y un mensaje de error, dijo Wilson.

Esto sugirió que Axin y APC pueden estar trabajando de una manera muy poco convencional. En lugar de operar como una cerradura rígida y una llave, las proteínas podrían funcionar de una manera mucho más fluida y dinámica. "Pensamos que podrían estar formando líquidos intracelulares, como gotas de aceite en el aderezo para ensaladas", dijo Wilson. La única forma de saberlo era mirar.

Así que usaron CRISPR/Cas9 para agregar una etiqueta fluorescente a todas las proteínas principales que sabían que formaban parte de la vía Wnt. Luego observaron a través del microscopio cómo las proteínas se unían en una gota líquida dentro del citoplasma de la célula.

Un camino peculiar

Es en esta gota de líquido donde ocurre la mayor parte de la vía Wnt, que finalmente envía un mensaje al núcleo que le dice a la célula que se diferencie. También desencadena cambios en la expresión génica que dictan en qué se convierte la célula madre. "Es como una pequeña computadora líquida, justo en el medio de la celda", reflexionó Wilson. A pesar de su importancia, esta fue la primera vez que los científicos observaron la vía Wnt en acción.

Además, el grupo observó que la gota siempre se formaba justo al lado del núcleo. De hecho, se sentó alrededor del centrosoma, la estructura que separa los cromosomas cuando una célula se divide. Wilson todavía está explorando este aspecto del camino. "Para mí, sugiere que esto puede ser una estrategia anticancerígena incorporada", dijo. "Puede ser una forma de coordinar el crecimiento, la forma y la diferenciación en los tejidos. Aún no lo sabemos".

Además de orquestar el cuadro de otras proteínas involucradas, Axin y APC parecen ser los compuestos más importantes en la creación de la gota misma. Mientras tanto, las proteínas Wnt son las principales protagonistas de los eventos que ocurren dentro de la mancha. La gota procesa continuamente una proteína llamada β-catenina, que se produce en otros lugares. El blob lo lee, lo modifica y lo envía de regreso a la celda. Y hay una gran cantidad de proteínas auxiliares para arrancar, muchas con otras funciones dentro del cuerpo.

Sorprendidos por lo que encontraron, el equipo simuló la gota usando un modelo numérico. Demostraron que tener todas las proteínas Wnt concentradas dentro de una gota hace que la vía sea mucho más eficiente que si estuviera difundida por todo el citoplasma. La mancha funciona esencialmente como una pequeña cámara de reacción.

Continuando con su investigación, el equipo modificó la proporción de proteínas dentro de la gota. Descubrieron que el aumento de Axin provocó la formación de muchas gotas pequeñas en toda la célula, no en el centrosoma. Mientras tanto, subir el APC hizo que la gota inicial creciera más. El equipo está investigando activamente este aspecto de la vía.

Axin y APC no son las únicas proteínas que se comportan de esta manera peculiar. "El nucléolo y los gránulos de estrés también son ejemplos de condensados ​​de proteínas líquidas", dijo Wilson. "Estamos empezando a caracterizar estas llamadas 'proteínas líquidas'".

La conexión con el cáncer

La vía Wnt tiene un fuerte vínculo con el cáncer colorrectal. Las células epiteliales intestinales viven solo unos tres días antes de desprenderse. Se reponen con células madre que residen en muescas protegidas en el revestimiento intestinal. Cuando se necesita un reemplazo, la célula madre se divide y una hija se convierte en una célula intestinal a medida que migra hacia arriba.

Una mutación en los genes involucrados en la vía Wnt puede hacer que una célula se vuelva cancerosa, creciendo y multiplicándose sin importar sus vecinos o las condiciones ambientales. "Por ejemplo, aproximadamente al 95 % de las personas con cáncer colorrectal les falta una gran parte de su gen APC", dijo Wilson.

Claramente, alterar el gen cambia de alguna manera la dinámica y la estructura de la mancha Wnt. Y aunque tanto Axin como APC comprenden la gota, la vía parece mucho más sensible a los problemas con el gen APC. Esta es otra faceta del sistema que el equipo está investigando actualmente.

Hay una gran necesidad insatisfecha de tratamientos para el cáncer colorrectal. "No hay inmunoterapia para eso", dijo Wilson. "No hay intervención excepto la quimioterapia".

De hecho, no hay medicamentos aprobados por la FDA que se dirijan a la vía Wnt. "Ese hecho, en sí mismo, sugiere que podríamos haber estado pensando en esto incorrectamente", dijo Wilson. "Y esta nueva idea de un líquido que orquesta todo el proceso podría ayudarnos a diseñar nuevos medicamentos y terapias".

"Sabemos que la vía Wnt también está implicada en otros tipos de cáncer", dijo Wilson. Los investigadores están analizando cómo las mutaciones del cáncer afectan la dinámica de las gotas y mapeando todas las proteínas involucradas en la vía Wnt. Un catálogo adecuado debería proporcionar una lista de posibles objetivos para nuevas terapias, explicó. + Explora más

Un vínculo inesperado entre los factores de cáncer más comunes puede producir medicamentos más efectivos