Los investigadores del MIT han descubierto una forma de hacer que las bacterias sean más vulnerables a una clase de antibióticos conocidos como quinolonas. que incluyen ciprofloxacina y se utilizan a menudo para tratar infecciones como Escherichia coli y Staphylococcus aureus.

La nueva estrategia supera una limitación clave de estos medicamentos, lo cual es que a menudo fallan contra infecciones que presentan una densidad muy alta de bacterias. Estos incluyen muchos crónicos, infecciones difíciles de tratar, como Pseudomonas aeruginosa, a menudo se encuentra en los pulmones de pacientes con fibrosis quística, y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).

"Dado que la cantidad de nuevos antibióticos que se están desarrollando está disminuyendo, enfrentamos desafíos en el tratamiento de estas infecciones. Por lo tanto, esfuerzos como este podrían permitirnos ampliar la eficacia de los antibióticos existentes, "dice James Collins, el Profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y el Departamento de Ingeniería Biológica y el autor principal del estudio.

Arnaud Gutiérrez, un ex postdoctorado del MIT, y Saloni Jain, un reciente doctor en Filosofía de la Universidad de Boston, son los autores principales del estudio, que aparece en la edición en línea del 7 de diciembre de Célula molecular .

Superar las defensas bacterianas

Las bacterias que se han vuelto tolerantes a un fármaco entran en un estado fisiológico que les permite evadir la acción del fármaco. (Esto es diferente de la resistencia bacteriana, que ocurre cuando los microbios adquieren mutaciones genéticas que los protegen de los antibióticos). "La tolerancia no se comprende bien, y no tenemos los medios para sortearlo o superarlo, "Dice Collins.

En un estudio publicado en 2011, Collins y sus colegas descubrieron que podían aumentar la capacidad de los antibióticos conocidos como aminoglucósidos para matar las bacterias tolerantes a los medicamentos mediante la administración de un tipo de azúcar junto con el medicamento. El azúcar ayuda a estimular el metabolismo de las bacterias, lo que hace más probable que los microbios sufran la muerte celular en respuesta al daño del ADN causado por el antibiótico.

Sin embargo, Los aminoglucósidos pueden tener efectos secundarios graves. por lo que no se utilizan ampliamente. En su nuevo estudio, Collins y sus colegas decidieron explorar si podrían usar un enfoque similar para aumentar la efectividad de las quinolonas, una clase de antibióticos que se usa con más frecuencia que los aminoglucósidos. Las quinolonas actúan interfiriendo con las enzimas bacterianas llamadas topoisomerasas, que ayudan con la replicación y reparación del ADN.

Con quinolonas, los investigadores encontraron que no era suficiente agregar solo azúcar; también tuvieron que agregar un tipo de molécula conocida como aceptor terminal de electrones. Los aceptores de electrones juegan un papel esencial en la respiración celular, el proceso que utilizan las bacterias para extraer energía del azúcar. En celdas, el aceptor de electrones suele ser oxígeno, pero otras moléculas, incluyendo fumarato, un compuesto orgánico ácido que se utiliza como aditivo alimentario, también puede ser usado.

En pruebas en colonias bacterianas de alta densidad cultivadas en una placa de laboratorio, los investigadores encontraron que la administración de quinolonas junto con glucosa y fumarato podría eliminar varios tipos de bacterias, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, y Mycobacterium smegmatis, un pariente cercano de la bacteria que causa la tuberculosis.

"Si simplemente agrega una fuente de carbono como la glucosa, eso no es suficiente para permitir que la quinolona mate. Si simplemente agrega oxígeno, u otro aceptor terminal de electrones, eso por sí solo tampoco es suficiente para causar la muerte. Pero si combinas los dos, puedes erradicar la infección tolerante, "Dice Collins.

Estado metabólico

Los hallazgos sugieren que las infecciones bacterianas de alta densidad consumen rápidamente nutrientes y oxígeno de su entorno. que luego los provoca a entrar en un estado de inanición que les ayuda a sobrevivir. En este estado, reducen en gran medida su actividad metabólica, lo que les permite evitar la vía de muerte celular que normalmente se desencadena cuando los antibióticos dañan el ADN.

"Este hallazgo destaca que el estado metabólico del insecto influye significativamente en cómo el antibiótico afectará al insecto. Y, para que el antibiótico sea eficaz como agente letal, Requiere respiración celular aguas abajo como parte del proceso, "Dice Collins.

Los investigadores ahora esperan probar este enfoque en infecciones bacterianas en animales, y también están explorando cómo administrar mejor la combinación de medicamentos para diferentes tipos de infecciones. Un tratamiento tópico podría funcionar bien para las infecciones por Staphylococcus aureus, mientras que una versión inhalada podría usarse para tratar las infecciones pulmonares por Pseudomonas aeruginosa, Collins dice.

Collins también espera probar este enfoque con otros tipos de antibióticos, incluida la clase que incluye penicilina y ampicilina.

"Este estudio fomenta el trabajo para encontrar nuevas formas de estimular la respiración bacteriana y, por lo tanto, mejorar la producción de especies reactivas de oxígeno (o incluso no oxígeno) durante el tratamiento con antibióticos, para una mejor erradicación de patógenos bacterianos, particularmente aquellos que tienen una baja actividad metabólica que puede hacerlos tolerantes a los antimicrobianos, "dice Karl Drlica, profesor del Instituto de Investigación de Salud Pública de la Facultad de Medicina de Rutgers New Jersey, que no participó en la investigación.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.