Los mecanismos fundamentales que gobiernan cómo las células forman una identidad, como convertirse en una célula muscular o una célula nerviosa, no se comprenden completamente. Múltiples enfermedades, incluido el cáncer, se han relacionado con células que siguen un camino de desarrollo incorrecto durante la maduración. Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania sugiere que la capacidad de una célula madre para diferenciarse en músculo cardíaco (y por extensión en otros tipos de células) depende de qué partes del genoma están disponibles para la activación. que está controlado por la ubicación del ADN en el núcleo de una célula.

"La base de este estudio es comprender la capacidad de una célula para responder a señales moleculares para convertirse correctamente en un tipo de célula u otro, "dijo el autor principal, Rajan Jain, MARYLAND, profesor asistente de Medicina Cardiovascular. "Queríamos saber cómo se logra eso, paso a paso, porque las células madre, capaz de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, dan lugar a las células del músculo cardíaco ". Jain y el coautor principal Jonathan A. Epstein, MARYLAND, el vicedecano ejecutivo y director científico de Penn Medicine, publicaron sus hallazgos esta semana en Celda .

El estudio también sugiere que saber cómo controlar la rapidez con la que una célula se diferencia a medida que madura tiene implicaciones importantes para la medicina regenerativa. Algunas regiones del genoma no están disponibles para expresarse porque están empaquetadas firmemente contra la membrana interna del núcleo celular (la lámina ). Estas regiones de ADN secuestradas y silenciadas se denominan dominios asociados a láminas, o LADs. los Celda El estudio sugiere que las regiones específicas de ADN silenciado en la periferia ayudan a definir la identidad de una célula. Por ejemplo, si los genes de las células nerviosas se mantienen en silencio como LAD, no pueden expresarse, para que la célula no se convierta en neurona. Sin embargo, si los genes de las células del corazón se liberan y están disponibles para expresarse, como sucede durante el desarrollo del corazón, luego esas células se convierten en músculo cardíaco. Los biólogos celulares saben desde hace muchos años que algo de ADN se encuentra cerca de la membrana nuclear interna, pero la función de esta localización no ha sido clara. "Nuestro trabajo sugiere que una célula define su identidad almacenando en un armario inaccesible los genes y programas críticos necesarios para que madure en otro tipo de célula". "Dijo Jain." En otras palabras, una célula es 'quién' es porque ha silenciado a 'quién' no es ". El equipo de Penn descubrió que una enzima epigenética llamada histona desacetilasa (Hdac3) une el ADN a la periferia nuclear". Preguntamos:¿Esta coreografía controla de la disponibilidad de ADN contribuyen a que una célula se convierta en un cierto tipo ", dijo Jain. Cuando eliminaron el Hdac3 de las células madre durante la diferenciación de las células del corazón, liberaron regiones de ADN que contienen genes específicos del corazón, permitir que esos genes se activen, que llevó a precoz, diferenciación demasiado rápida.

"Las implicaciones de este estudio son de gran alcance, ", Dijo Epstein." La capacidad de controlar la rapidez con que una célula se diferencia para producir tejido cardíaco u otros tipos de células tiene importantes implicaciones para la medicina regenerativa ". en muchas enfermedades, incluido el cáncer, las células expresan genes que normalmente no expresarían, que cambia su identidad.

El estudio también aborda un concepto clásico de las células madre y la biología del desarrollo llamado "competencia":la capacidad de una célula para responder a su entorno de formas específicas. Por ejemplo, Algunas células pulmonares responden al humo del cigarrillo para volverse cancerosas. mientras que otros no. Los investigadores suponen que esta diferencia podría deberse a la disponibilidad de regiones del genoma para responder a las sustancias químicas asociadas con el humo del cigarrillo. o porque la indisponibilidad de esos mismos genes en las células que no responden está bloqueada en dominios silenciados en la periferia nuclear.

Jain Epstein, y otros están trabajando para determinar si los cambios en los dominios del genoma en la periferia nuclear, o las ataduras moleculares que los mantienen allí, son responsables de la susceptibilidad al cáncer. Este enfoque también podría aplicarse a otras enfermedades, como varias formas de distrofia muscular, insuficiencia cardiaca, y envejecimiento prematuro debido a heredados, anomalías genéticas de la lámina. "Nuestro objetivo es determinar si estas mutaciones conducen a un anclaje anormal del ADN y cambios en la expresión génica y la enfermedad".

En el futuro, Los investigadores planean manipular la organización espacial del ADN para convencer a las células de que adopten una identidad diferente y se preguntan qué papel puede desempeñar en las enfermedades humanas relacionadas con la pérdida de la identidad celular. incluida la diabetes, Enfermedad de Alzheimer formas de insuficiencia cardíaca, y cáncer. El grupo también está ampliando su trabajo para estudiar pacientes con mutaciones en componentes de su lámina nuclear.