Estructura tridimensional del complejo de levadura Mec1-Ddc2, un homólogo de ATR-ATRIP humano. Los genomas de las células eucariotas se encuentran bajo el asalto continuo de factores externos e internos. Todas las células tienen mecanismos elaborados para mantener sus genomas y la quinasa ATR es un regulador maestro de la estabilidad genómica. Los dos monómeros Mec1-Ddc2 contactan directamente cabeza a cabeza a través del núcleo catalítico superior, que puede culminar inmediatamente en una actividad quinasa completa tras el daño del ADN. Crédito:© Universidad de Ciencia y Tecnología de China, Ilustración:Guoyan Wang y Yanbing Ma; estructura basada en el mapa crio-EM de un complejo de levadura Mec1-Ddc2 (EMDB ID EMD-6708)
Las células se replican continuamente para reparar y reemplazar el tejido dañado. y cada división requiere duplicar el ADN. A medida que el ADN se duplica, los errores ocurren inevitablemente, resultando en daños que, si no se repara, puede provocar la muerte celular.
Al primer indicio de daño en el ADN, una proteína conocida como quinasa ATR activa el sistema de reparación integrado de la célula. Los científicos ahora han obtenido imágenes de esta proteína con una resolución sin precedentes, y están comenzando a comprender su respuesta al daño del ADN. Los investigadores han publicado la descripción estructural en Ciencias el 1 de diciembre.
"La proteína ATR es la cinasa apical para hacer frente a los daños del ADN y el estrés de la replicación, "dijo Gang Cai, profesor de ciencias de la vida en la Universidad de Ciencia y Tecnología de China en Hefei, Porcelana, y el autor principal del artículo. "Durante mucho tiempo ha sido una cuestión central determinar [el] mecanismo de activación de la quinasa ATR:cómo responde al daño del ADN y cómo se activa".
Cai y su equipo utilizaron microscopía electrónica para obtener imágenes del complejo Mec1-Ddc2 a 3.9 ångströms, que es aproximadamente ocho veces el tamaño de un solo átomo de helio. El complejo se encuentra en la levadura y es el equivalente de la proteína ATR humana y su proteína asociada de señalización celular, UN VIAJE.
La quinasa ATR es una de las seis proteínas responsables de mantener la salud de la célula. Cuando esta familia de proteínas identifica un problema, como daño al ADN, instigan las señales aguas abajo necesarias para reparar el daño.
"La microscopía crioelectrónica del Mec1-Ddc2 con instrumentación de última generación ha dado como resultado un mapa de densidad electrónica con una resolución casi atómica, "dijo Cai, señalando que el mapa mejorado ha confirmado y ampliado los hallazgos anteriores.
A pesar de los constantes ataques de agentes endógenos y ambientales al ADN, los genomas se mantienen mediante elaborados mecanismos. Como regulador maestro de la estabilidad genómica, la quinasa ATR (casco amarillo) actúa junto con su proteína asociada ATRIP (casco naranja), formando un dímero de heterodímeros y movilizando una multitud de proteínas (herramientas en el suelo) para desencadenar una de las cascadas de señalización más extensas. Crédito:© Universidad de Ciencia y Tecnología de China, Ilustración:Guoyan Wang y Lei Chen, Universidad de Ciencia y Tecnología de China
ATR ha sido durante mucho tiempo un objetivo terapéutico potencial, según Cai. La información estructural de alta resolución reveló sitios reguladores de la quinasa ATR, que están preparados para activarse al primer indicio de daño en el ADN. Elucidar este mecanismo podría ayudar en el desarrollo de nuevas terapias.
"La estructura del miembro de la levadura se parece mucho a la de la contraparte humana, "dijo Cai, llamando la atención sobre la similitud sustancial en la arquitectura detallada. "Creemos que la información obtenida de la levadura Mec1-Ddc2 arroja luz sobre la arquitectura y el mecanismo del complejo ATR-ATRIP humano".
Cai y su equipo ahora están obteniendo imágenes de la levadura Mec1-Ddc2 y su contraparte humana en diferentes puntos de activación. Planean desarrollar inhibidores de ATR más específicos y eficientes para explorar la posibilidad de mejorar los tratamientos contra el cáncer.
