Los científicos de A * STAR han descubierto el mecanismo que vincula los trastornos del desarrollo cortical con un gen relacionado con componentes estructurales clave de las células conocidos como microtúbulos. El descubrimiento mejora nuestra comprensión de la patología de los trastornos y amplía la gama de genes que se sabe que participan en el desarrollo neurológico.
La microcefalia y la lisencefalia son trastornos en los que el cerebro se vuelve anormalmente pequeño o anormalmente liso. respectivamente. En 2014, El equipo de Bruno Reversade en el Instituto A * STAR de Biología Médica y el laboratorio de Chris Walsh en Harvard demostraron que los pacientes con ambos trastornos (microlissencefalia) portan una versión mutada del gen P80, que codifica una subunidad del gen KATNB1. En un documento de seguimiento, el laboratorio de Reversade y sus colaboradores en Japón han descubierto el mecanismo que relaciona la P80 con estos síntomas.
El estudio comenzó con una búsqueda de proteínas que interactúen con P80. Para sorpresa de los investigadores, descubrieron una interacción con NuMA, una proteína bien estudiada que organiza los microtúbulos durante la mitosis. También confirmaron que P80 se une a la dineína, un motor molecular asociado con microtúbulos que ya había sido identificado como socio de P80.
Luego, los investigadores investigaron cómo estas proteínas regulan los microtúbulos durante la mitosis. Demostraron que P80 y NuMA usan dineína como motor para moverse entre el núcleo y el centrosoma, un centro organizador de microtúbulos que juega un papel crucial en la mitosis. La falta de cualquiera de las proteínas condujo a una mitosis anormal. Las mutaciones en P80 relacionadas con microlissencefalia alteraron su interacción con dineína o con microtúbulos, lo que sugiere que la red P80-NuMA-dineína juega un papel en estos trastornos.
"El ensayo más elegante que hicimos fue la formación de aster in vitro, "dice Oz Pomp, un científico del laboratorio de Reversade que codirigió este proyecto. Los ásteres son matrices de microtúbulos que se forman durante la mitosis alrededor del centrosoma, un orgánulo que forma microtúbulos y regula el ciclo celular, y Pomp se sorprendió al descubrir que la combinación de P80, NuMA, dineína microtúbulos, y la molécula de almacenamiento de energía ATP en un tubo de ensayo fue suficiente para que se formaran ásteres.
Finalmente, El equipo demostró que la actividad de P80 y NuMA en el centrosoma es esencial para el desarrollo neuronal. En embriones de ratón, neuronas que carecen de proteínas diferenciadas temprano, dividido insuficientemente, y migró de forma anormal.
"Con cada gen que causa un fenotipo similar, estamos agregando más piezas al rompecabezas. Al conectar los puntos, eventualmente obtendremos el panorama general de cómo se construye un cerebro humano, "dice Reversade. Mientras tanto, cada gen que identifican mejora las perspectivas de asesoramiento y detección genéticos y proporciona una nueva vía para los investigadores que estudian los trastornos cerebrales.
