Los científicos de Peng Wu, líder del grupo de investigación del Centro de Genómica Química del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund, han desarrollado los primeros inhibidores de molécula pequeña contra la enzima modificadora del ARN METTL16. La metiltransferasa es responsable de la regulación de diferentes ARN y es un objetivo anticancerígeno prometedor.

Los nuevos hallazgos sientan las bases para una investigación exhaustiva del papel de METTL16 en la salud y la enfermedad y son un paso más hacia el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos a dichos modificadores de ARN. La investigación se publica en la revista JACS Au .

Durante mucho tiempo se ha considerado al ARN sólo como un mensajero pasivo en la célula, producido por la transcripción del ADN para transferir información genética a las fábricas de proteínas, los ribosomas. Sin embargo, resultó que el ARN hace mucho más que eso. Además del ADN codificante que acabamos de describir, también existe ADN no codificante que controla muchos procesos celulares mediante la regulación de la actividad de los genes en muchos niveles. Se han identificado no menos de una docena de clases de ARN. La célula utiliza el ARNi, por ejemplo, para degradar objetivos de ARN concretos y silenciar genes cuando se trata de combatir el ADN viral extraño.

Lectores, escritores y borradores

El ARN interactúa con una gran cantidad de biomoléculas, no solo con otros ARN o ADN, sino también con proteínas y metabolitos. Los complejos reguladores resultantes controlan diversos procesos celulares vitales y los errores pueden causar enfermedades. El destino del ARN está determinado por modificaciones químicas que afectan su estabilidad, estructura e interacciones y, por tanto, su destino.

Hasta ahora se han descrito más de 170 modificaciones distintas del ARN. La más abundante es la metilación en la posición N6 del ARN-nucleótido adenosina (m6A). Permite que la célula responda rápidamente a los cambios ambientales iniciando respuestas celulares apropiadas, como división, diferenciación o migración.

Esta es la razón por la que la metilación del ARN debe estar estrictamente controlada, a cargo de un conjunto de proteínas:los "escritores" depositan, los "lectores" reconocen y los "borradores" eliminan el grupo metilo.

Nueva sustancia impide la escritura en ARN

La metilación aberrante del ARN se ha asociado con cánceres y otras enfermedades humanas, lo que convierte a los "escritores" en un objetivo terapéutico atractivo. Hasta ahora sólo se han identificado un puñado de escritores de ARN m6A. Y sólo para uno de ellos, METTL3, se han reportado inhibidores potentes. Estas moléculas impiden que el escritor absorba la tinta, la biomolécula S-adenosil metionina (SAM).

El grupo de Peng Wu ha identificado el primer inhibidor del escritor METTL16. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores antes mencionados, mostró un modo de acción diferente:previene la interacción de METTL16 con el ARN. Los científicos pudieron identificar este nuevo tipo de inhibidor desarrollando un ensayo que evaluaba la alteración entre METTL16 y un sustrato de ARNm marcado con fluoróforo.

"Ciertas células cancerosas tienen niveles elevados de escritor y también son más vulnerables a la reducción de los niveles de SAM, lo que las convierte en objetivos anticancerígenos prometedores. Sin embargo, las consecuencias biológicas exactas de la unión de METTL16 a sustratos de ARN aún no están claramente determinadas. Con nuestro trabajo, establecemos "La base para una mejor investigación del papel de METTL16 en la enfermedad y la salud, pero también para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al ARN", afirma Peng Wu.