Los microbios son bien conocidos entre los biólogos como ingenieros maestros de moléculas pequeñas útiles, y hay muchos trucos en su oficio. Cuando los investigadores de la Universidad de Illinois observaron más de cerca cómo un microbio conocido produce un producto llamado natural conocido, fueron recompensados ​​con el descubrimiento de un truco bioquímico completamente desconocido.

El profesor G. William Arends de Biología Molecular y Celular de la Universidad de Illinois William Metcalf dirigió el estudio con la entonces investigadora postdoctoral Elizabeth (Betsy) Parkinson. Parkinson es ahora profesor asistente de química en la Universidad de Purdue. Metcalf, Parkinson y los coautores informaron sobre su trabajo, que fue apoyado por NIH, en Biología química de la naturaleza .

El trabajo comenzó con una sorpresa:los investigadores se propusieron explorar cómo su microbio de interés, Streptomyces lavendulae, crea una sustancia química llamada fosmidomicina. El equipo estaba interesado en cómo se crea este compuesto en parte porque es un antimicrobiano eficaz contra la malaria. una enfermedad transmitida por mosquitos que mata a cientos de miles de personas cada año. Como se esperaba, S. lavendulae produjo un compuesto que mató a los microbios, pero no fue fosmidomicina.

"La investigación de material más interesante es cuando haces una pregunta y obtienes una respuesta completamente inesperada, "Dijo Metcalf." Algo salió como esperábamos; ¡eso es genial!"

Rápidamente siguieron más sorpresas. El equipo rastreó los poderes letales de la bacteria hasta la producción de una molécula estrechamente relacionada, deshidrofosmidomicina, un producto natural conocido que incluso puede ser ligeramente mejor que la fosmidomicina para tratar la malaria. Sin embargo, los genes que usaba S. lavendulae para producir deshidrofosmidomicina eran completamente diferentes a los observados en otros microbios.

"Es muy similar a otra clase de molécula en la que hemos trabajado en el pasado, prácticamente de forma idéntica, química y estructuralmente, pero la vía biosintética y los genes son completamente diferentes, ", Dijo Metcalf." Lo cual, si piensas en la evolución y cómo llegaste allí, eso es fascinante, que estas moléculas son tan buenas que la naturaleza las descubrió de forma independiente varias veces ".

Los microbios desarrollan la capacidad de producir productos naturales como fosmidomicina y deshidrofosmidomicina para ayudarlos a superar a los microbios vecinos por espacio y recursos. Cada producto natural es elaborado químicamente por una serie de proteínas llamadas enzimas, que se turnan para ajustar la molécula en crecimiento agregando o eliminando átomos para cambiar su forma y actividad. Los genomas microbianos están dispersos con grupos de genes que codifican estas enzimas, con un grupo que normalmente contiene todos los genes necesarios para hacer un producto natural.

El laboratorio de Metcalf y otros investigadores del Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica de la Universidad de Illinois quieren explorar la relación entre los productos naturales microbianos y los grupos de genes que permiten su producción. Al aprender a reconocer qué genes conducen a qué tipos de productos, esperan utilizar la secuenciación del genoma para acelerar el descubrimiento de nuevos productos naturales que, como fosmidomicina y moléculas relacionadas, puede tener propiedades terapéuticas clave.

Metcalf estaba particularmente emocionado al ver que un grupo de genes desconocido estaba formando un tipo familiar de molécula.

"El término técnico es evolución convergente hacia un producto químico, "Dijo Metcalf." Y eso te dice. . . que es una molécula realmente buena. Hace lo que la naturaleza quiere que haga:es un antibacteriano y también mata parásitos, como la malaria y las plantas, como malas hierbas realmente tiene muchos usos. Es absolutamente no tóxico para los seres humanos, lo cual es bueno."

Los investigadores profundizaron en los detalles del nuevo grupo de genes y las reacciones químicas facilitadas por sus enzimas. Reconstruyeron y confirmaron experimentalmente una serie de pasos que van desde los "ingredientes" iniciales hasta el producto terminado.

"Entonces, ¿por qué te preocupas por la forma en que se fabrican las moléculas como ésta?... Una vía de bioingeniería realmente buena, es la forma más barata de hacer cualquier cosa, ", Dijo Metcalf." Esto ofrece otra ruta a la misma molécula, que podría ser una ruta más eficiente, podría ser una ruta más barata, que aún no se ha explorado ".

Lo más destacado de la vía recién descubierta fue una enzima codificada por el gen dfmD. Su nombre, recuerda al número de una biblioteca y fue elegido por los investigadores para indicar su posición en el grupo de genes productores de deshidrofosmidomicina, Desmiente la novedad de la reacción química que facilita la enzima.

"Rompes dos enlaces carbono-nitrógeno, reforma un enlace carbono-carbono, y oxida otro enlace carbono-carbono. Y lo haces todo en un solo paso "Dijo Metcalf. En otras palabras, la enzima rompe un trozo de la molécula más grande, lo voltea, vuelve a colocarlo, y modifica el producto resultante, todo en la única acción continua, análogo a una persona que cambia la configuración de los asientos en un comercial de monovolumen.

"En términos más simples, lo que está haciendo dfmD es una reacción química que no es fácil de imaginar, número uno, simplemente basado en los primeros principios de la química; y numero dos, que nunca antes se había observado en la naturaleza, ", Dijo Metcalf." Debido a que esto está haciendo algo radicalmente diferente, se suma a ese cuerpo de conocimientos de modo que cuando miramos nuevos caminos, podemos pensar en cómo podrían funcionar ".