Los medicamentos a base de anticuerpos han sido durante mucho tiempo un pilar del tratamiento para muchas afecciones, especialmente cáncer y enfermedades autoinmunes, pero aún puede haber espacio para mejorar estas terapias. Un estudio A * STAR descubrió que los cambios en una parte de los anticuerpos que los ingenieros de proteínas y las compañías farmacéuticas a menudo pasan por alto pueden tener efectos dramáticos en la unión del objetivo y el rendimiento de fabricación.
Un anticuerpo se compone de cuatro cadenas polipeptídicas:dos cadenas 'pesadas' forman la forma de Y de la molécula, y dos cadenas "ligeras" se sientan junto a ellos. Hasta la fecha, la mayoría de las técnicas de modificación en el diseño de anticuerpos terapéuticos se han centrado en las cadenas pesadas. Las cadenas ligeras generalmente se consideraron menos importantes, aunque se ha demostrado que también participan en la unión de moléculas diana, y que las regiones "marco" de las cadenas ligeras proporcionan soporte estructural para permitir el contacto con el objetivo.
Para evaluar la importancia de la cadena ligera en el rendimiento de los anticuerpos, un equipo dirigido por Samuel Ken-En Gan del Instituto de Bioinformática A * STAR y el Laboratorio p53 eliminó dos aminoácidos en la región marco de la cadena ligera de trastuzumab, un fármaco de anticuerpos para tratar el cáncer de mama, vendido bajo la marca Herceptin. O la eliminación por sí sola, los investigadores encontraron, condujo a una reducción en la secreción de anticuerpos de un sistema de cultivo de células recombinantes, aunque no afectó gravemente la capacidad de trastuzumab para unirse a su objetivo, una proteína llamada receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2). Eliminar ambos aminoácidos, sin embargo, y tanto la producción de anticuerpos como la unión a Her2 disminuyeron significativamente.
Modelado estructural y experimentos llevados a cabo por miembros del laboratorio de Desarrollo y Producto de Anticuerpos de Gan, incluidos los coautores Chinh Tran-To Su y Wei-Li Ling, reveló que las deleciones dañaban la interacción entre trastuzumab y una proteína utilizada para la purificación de anticuerpos. Eso explica la reducción de rendimiento, mientras que la disminución de la afinidad por Her2 explica por qué las deleciones también obstruyen el rendimiento de los anticuerpos.
"Este estudio muestra que la cadena ligera y sus regiones marco pueden afectar los factores clave de un buen anticuerpo terapéutico, incluso en sitios que no se sabe que estén directamente involucrados en la unión o purificación, " él dice.
Aunque estos hallazgos iniciales demuestran solo las consecuencias negativas de alterar la cadena ligera de un anticuerpo, Gan y su equipo, en obra aún no publicada, también han encontrado formas de mejorar tanto la producción como la unión a la diana a través de otras modificaciones de cadenas ligeras. "Este es solo el primero de una serie de artículos de mi laboratorio que muestran que debemos considerar el anticuerpo como un todo y no solo como una suma de diferentes partes, "Gan dice.
