Estructura de uno de los análogos de la epotilona B, un nuevo compuesto creado en el laboratorio de la Universidad Rice del químico orgánico sintético K.C. Nicolaou que se muestra prometedor como luchador contra el cáncer. Crédito:Nicolaou Group / Rice University
Los científicos de la Universidad de Rice han desarrollado y evaluado análogos de potentes agentes antitumorales conocidos como epotilonas utilizando diseños y métodos que mejoran sus propiedades biológicas y simplifican su fabricación.
Las sustancias introducidas por el químico orgánico sintético Rice K.C. Nicolaou es similar en su mecanismo de lucha contra el cáncer al paclitaxel, la droga por la que es más conocido, pero tienen propiedades superiores. Algunos compuestos de las docenas de variaciones que crearon los científicos exhiben potentes citotoxicidades contra ciertas células cancerosas, incluyendo una línea celular resistente a los medicamentos, Dijo Nicolaou.
El nuevo estudio de investigación se describe este mes en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense .
Como la familia de taxanos (de la cual el paclitaxel es miembro), las epotilonas evitan que las células cancerosas se dividan al interferir con las proteínas de la tubulina que forman los microtúbulos esqueléticos de las células. Pruebas con cáncer de riñón y dos líneas celulares de sarcoma uterino humano, uno con resistencia a múltiples fármacos, mostró que 10 de estos nuevos compuestos eran impresionantemente potentes contra las tres líneas celulares, informaron los investigadores.
"Este es otro ejemplo de un tema más amplio en nuestra investigación, el de la síntesis de complejos, productos naturales raros y sus análogos para investigaciones biológicas, Nicolaou dijo. "Nuestro trabajo está dirigido al descubrimiento y desarrollo de fármacos en colaboración con empresas de biotecnología y farmacéuticas, particularmente en el área del cáncer ".
Los medicamentos son variaciones de la epotilona B, un producto natural aislado de Sorangium cellulosum, Bacterias del limo que viven en el suelo. Nicolaou y sus colegas lograron la síntesis total de varios de los productos naturales y sustancias relacionadas en el pasado, pero esos compuestos resultaron demasiado tóxicos para ser utilizados como medicamentos contra el cáncer, él dijo.
Estructura general de los análogos de aziridina epotilona B recién sintetizados desarrollados en la Universidad de Rice. Los motivos estructurales de color rojo designan las nuevas funcionalidades introducidas en la molécula de epotilona B que llevaron a sus propiedades mejoradas como agentes de lucha contra el cáncer. Crédito:Nicolaou Group / Rice University
“Estos nuevos resultados son significativos porque representan el descubrimiento de una serie de variaciones más potentes del producto natural como agentes citotóxicos contra las células cancerosas, "Dijo Nicolaou." Esto pone a estos miembros de la clase de las epotilonas dentro del rango de idoneidad como cargas útiles para conjugados anticuerpo-fármaco, un nuevo paradigma para la terapia dirigida contra el cáncer ".
Igualmente importante, él dijo, es la capacidad del laboratorio para agregar "mangos" químicos a las moléculas que les permiten unirse a sistemas de administración de fármacos como los anticuerpos específicos contra el cáncer.
Nicolaou comparó la reconfiguración de la epotilona B, el material de partida para su síntesis, con el trasplante de partes del cuerpo, ya que él y su equipo reemplazaron componentes en la molécula para hacer que los análogos diseñados fueran más efectivos.
"La estrategia que desarrollamos para sintetizarlos puede describirse como una especie de cirugía química, ", dijo." El motivo estructural más importante que introdujimos en estas nuevas moléculas es el anillo de tres miembros que contiene un átomo de nitrógeno, un llamado resto aziridina. "La importancia del anillo aziridina aún no está clara, él dijo, pero podría servir como asa para unir la molécula a un anticuerpo a través de un enlazador.
"El otro motivo estructural, la llamada cadena lateral con un nitrógeno básico incrustado en una posición estratégica, se logró a través de nuevas extensiones y mejoras desarrolladas en nuestros laboratorios de la reacción HWE (Horner-Wadsworth-Emmons) previamente conocida, "Dijo Nicolaou." La reacción HWE es un proceso importante para hacer enlaces olefínicos (dobles enlaces carbono-carbono) estereoselectivamente ".
Dijo que la nueva línea de investigación fue posible gracias al trabajo del colega de Rice, László Kürti, quien con su equipo desarrolló una "reacción poderosa" que ofreció una simple, Método escalable y rápido para sintetizar anillos de aziridina a partir de olefinas. Esa investigación dirigida por Kürti, luego del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern, John Falck de Southwestern y Daniel Ess de la Universidad Brigham Young se informó en Ciencias en 2014.
