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    El descubrimiento de cómo los amiloides se unen a los iones metálicos arroja luz sobre la función de las proteínas

    "Aunque ha habido mucha alta resolución, trabajo estructural a nivel atómico en amiloides por RMN de estado sólido, la gente realmente no ha estudiado los aspectos de la unión de metales, ”Dice el profesor Mei Hong. Crédito:Instituto de Tecnología de Massachusetts

    Los amiloides son grupos de fragmentos de proteínas que se unen para formar fibrillas fibrosas, como las placas que se observan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Muchas de estas proteínas se unen a metales como el zinc, pero la estructura de estas proteínas unidas a metales ha sido difícil de estudiar. La importancia de estos metales para la actividad de los amiloides sigue siendo una cuestión abierta, lo cual es aún más desconcertante porque algunos amiloides están asociados con enfermedades pero otros no.

    Un equipo de químicos del MIT, trabajando con investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y la Universidad de Syracuse, ahora ha descifrado la estructura de un amiloide que se une al zinc. Su enfoque basado en resonancia magnética nuclear (RMN), también podría usarse para revelar las estructuras de amiloides adicionales unidos a metales.

    "Aunque ha habido mucha alta resolución, trabajo estructural a nivel atómico en amiloides por RMN de estado sólido, la gente realmente no ha estudiado los aspectos de la unión de metales, "dice Mei Hong, profesor de química del MIT y uno de los autores principales del artículo, que aparece en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 29 de mayo.

    Investigadores de UCSF y Syracuse diseñaron la proteína amiloide para catalizar una reacción específica:combinar dióxido de carbono y agua para formar bicarbonato. La estructura recién descubierta del amiloide arroja luz sobre cómo la proteína realiza esta función y cómo el zinc ayuda en la catálisis de la reacción.

    William DeGrado, profesor de química farmacéutica en UCSF, es el otro autor principal del artículo. El estudiante graduado de MT, Myungwoon Lee, es el autor principal del artículo.

    Determinación de estructura

    Si bien los amiloides a menudo se asocian con enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson, otros amiloides tienen funciones biológicas normales.

    Los investigadores de UCSF y Syracuse informaron por primera vez sobre su amiloide artificial en 2014. Su objetivo era producir una proteína unida a un metal muy simple que pudiera catalizar una reacción química necesaria para la vida. con la esperanza de demostrar que estos simples péptidos unidos a metales podrían haber sido precursores de las enzimas modernas. En ese papel demostraron que el péptido, que consta de siete aminoácidos unidos a un ion zinc, podría catalizar la conversión de dióxido de carbono y agua en bicarbonato tan eficientemente como la enzima anhidrasa carbónica, que realiza esta reacción en células vivas y también requiere zinc.

    "Es plausible que péptidos muy pequeños que portan iones metálicos hagan química, y la evolución de las actividades enzimáticas puede haber comenzado a partir de estos pequeños péptidos, "Dice Hong.

    Los investigadores de UCSF diseñaron su péptido para que su sitio activo, donde tiene lugar la reacción química, imitaría la de la anhidrasa carbónica, que tiene un ion zinc unido a tres cadenas del aminoácido histidina. Sin embargo, no conocían la estructura precisa de las fibrillas formadas por su péptido, que es donde entraron Hong y sus colegas del MIT.

    Para determinar la estructura, el equipo de investigación utilizó un enfoque doble basado en espectroscopia de RMN y bioinformática, que es un método de utilizar algoritmos informáticos para analizar datos biológicos.

    Usando RMN, Los investigadores primero determinaron que los péptidos forman una cadena larga de fibrillas que consta de capas de estructuras llamadas láminas beta. Dentro de cada hoja beta, cada hebra de péptido tiene dos histidinas que pueden interactuar con la siguiente hebra. Su siguiente objetivo era determinar cómo encajaban los iones de zinc en esta estructura multicapa y multicapas.

    La RMN utiliza las propiedades magnéticas de los núcleos atómicos para revelar las estructuras de las moléculas que contienen esos núcleos. En este caso, los investigadores utilizaron la RMN para analizar las señales de los átomos de nitrógeno clave en las cadenas laterales de histidina que interactúan con los iones de zinc. Al comparar estas señales cuando los amiloides estaban y no estaban unidos al zinc, los investigadores determinaron que la mitad de las histidinas coordina un átomo de zinc cada una, mientras que la otra mitad interactúa con dos átomos de zinc cada uno. "La alta concentración de histidinas que unen dos iones de zinc es muy inusual, "Dice Hong.

    Los investigadores también utilizaron la RMN para medir los ángulos de los enlaces que permiten que la histidina interactúe con el zinc. y luego usó bioinformática para determinar las posibles estructuras consistentes con esas configuraciones. Esto reveló que un átomo de zinc se encuentra entre dos hebras beta-amiloide, y está unido a una cadena lateral de histidina desde arriba y dos desde abajo. Esto forma una estructura tetraédrica en la que tres nitrógenos de histidina mantienen el zinc en su lugar mientras que un nitrógeno de histidina permanece suelto.

    Catálisis temprana

    El nitrógeno de histidina no unido es libre de unirse a una molécula de agua, que es necesario para llevar a cabo la reacción catalizada por el ion zinc. Los colaboradores de Hong en UCSF han demostrado previamente que este amiloide cataliza la formación de bicarbonato a una velocidad similar a la de la anhidrasa carbónica. apoyando la teoría de que este tipo de amiloide simple podría haber sido utilizado por formas de vida tempranas para llevar a cabo reacciones importantes.

    Hong ahora planea comenzar a estudiar la estructura de los amiloides ligados a metales involucrados en enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que los amiloides implicados en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer se unen a iones metálicos, incluyendo zinc y cobre, pero no se sabe cómo estos metales influyen en las enfermedades, ni se han determinado sus estructuras.

    "Ha habido algunas simulaciones de dinámica molecular para adivinar cómo los metales se unen a estas histidinas, pero no ha habido alta resolución, investigación a nivel atómico de la estructura de coordinación, "Dice Hong.

    Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.




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