Los portadores de fármacos que se dirigen al endotelio vascular deben adherirse a la pared del vaso endotelial para lograr la estabilidad clínica. El tamaño de partícula es una propiedad física crítica para prescribir la marginación de partículas dentro de los flujos sanguíneos biológicos y los realizados en el laboratorio. Si bien las micropartículas son óptimas para la marginación, las nanopartículas son mejores para la administración intracelular. En un nuevo informe ahora en Avances de la ciencia , Margaret B. Fish y un equipo de investigación en ingeniería química, farmacología y medicina e ingeniería cardiovascular en la Universidad de Michigan, Ann Arbor Estados Unidos, probaron partículas de hidrogel flexibles como portadores para transportar nanopartículas a una pared vascular enferma. Basado en el módulo de micropartículas, micropartículas de hidrogel a base de poli (etilenglicol) cargadas con nanopartículas suministraron más de 50 nm nanopartículas a la pared del recipiente, en comparación con las nanopartículas inyectadas libremente para lograr un aumento de más del 3000 por ciento en la entrega. El trabajo mostró el beneficio de optimizar la eficiencia de la marginación de micropartículas para mejorar el transporte de nanoportadores a la pared vascular.

Diseño de portadores de drogas

Los portadores de fármacos que se dirigen a la pared vascular suelen estar hechos de partículas poliméricas diseñadas para adherirse a los sitios de la enfermedad y acumularse a través de marcadores en la pared del vaso para la administración localizada del fármaco. Las propiedades físicas de los portadores de fármacos pueden determinar el tiempo de circulación, biodistribución, adhesión vascular e interacciones inmunes. La adherencia eficaz de la pared vascular es vital para la liberación precisa de la carga útil de su fármaco al tejido del endotelio enfermo. Aunque las nanopartículas (de 20 a 80 nm de diámetro) son un atractivo candidato a portador de fármacos, solo menos del 1 por ciento llega al sitio previsto. Relativamente, las micropartículas con un diámetro de 2 a 3 micrómetros parecen ser portadores de fármacos óptimos. Fish et al. por lo tanto, examinó la posibilidad de cargar nanopartículas en micropartículas flexibles dirigidas a los vasos sanguíneos para superar los límites existentes con nanopartículas libres. Usando micropartículas de hidrogel cargadas con nanopartículas, el equipo mostró la liberación comparativamente efectiva de nanopartículas a la pared vascular. Este resultado proporciona una vía para aumentar el uso clínico de portadores de fármacos de nanopartículas para tratar enfermedades comunes.

Los científicos instalaron en primer lugar los portadores de micropartículas de hidrogel con nanopartículas poliméricas como carga. Para lograr esto, eligieron NP de poliestireno (PS) debido a su distribución uniforme de tamaño y la consistencia de las cargas de NP en diferentes formulaciones de MP. Luego, el equipo probó los parámetros de adhesión de partículas para comprender cómo las nanopartículas rígidas de poliestireno con un módulo elástico de aproximadamente 2 GPa afectaban el módulo de volumen de los hidrogeles. Para esto, cargaron las NP de poliestireno de 50 nm en micropartículas duras y no observaron un aumento significativo en el módulo de cizallamiento a granel, así como una considerable flexibilidad. Luego, Fish et al. probó la capacidad de las micropartículas de hidrogel cargadas con NP para unirse a una monocapa de células endoteliales de la vena umbilical humana activada (HUVEC) durante el flujo sanguíneo humano en una cámara de flujo de placas paralelas, en el laboratorio. Usando el ensayo de prueba, cuantificaron el número de nanopartículas y micropartículas transportadas a la pared del vaso. El equipo estudió más a fondo los MP de hidrogel cargados en relación con los NP libres en un lector de placas. Los resultados mostraron cómo los transportistas de medicamentos con mayor carga de NP entregaron una carga útil de NP significativamente mayor a la pared. Basado en la constitución de diversos prototipos de portadores de fármacos, Fish et al. señaló que el 50 por ciento de polietilenglicol (PEG) que constituyen las micropartículas ha entregado la mayoría de las nanopartículas. En comparación con los NP libres solos, el suministro de micropartículas de hidrogel logró cuantitativamente un aumento del 1550 por ciento en el número de nanopartículas para alcanzar la pared del vaso.

Dinámica de unión a la pared del vaso de nanopartículas (NP)

Basado en varios experimentos de control, Fish et al. A continuación, confirmó cómo la diferencia entre los NP entregados a las paredes del recipiente a través de MP frente a los NP libres, no se basó simplemente en que los NP libres se unieran a las células sanguíneas o fueran fagocitados por los leucocitos sanguíneos. Para lograr esto, realizaron experimentos de citometría de flujo de muestras de sangre recolectadas después de ensayos de flujo y encontraron un número insignificante de leucocitos unidos por NP. Además de eso, cuando incubaron NP libres en configuraciones de sangre estáticas en el laboratorio, sólo un número mínimo de células sanguíneas se unieron a NP en ensayos estáticos. Por lo tanto, el equipo atribuyó la baja adherencia del NP a que no se adhirió a la pared del vaso. y no por su eliminación por fagocitosis, ni debido a su unión no específica a las células sanguíneas. Luego realizaron pruebas clínicas para comparar la adhesión de MP cargados con NP frente a NP de 50 nm libres en las venas del mesenterio de ratones. Eligieron el mesenterio con inflamación aguda para visualizar la adhesión de partículas mediante microscopía intravital. Los MP de hidrogel fueron significativamente más eficientes en la entrega de nanopartículas de poliestireno de 50 nm a un mesenterio inflamado en el modelo biológico, en comparación con los NP libres, independientemente de la cantidad de NP libres cargados.

Adhesión sostenida de partículas en el tiempo.

Si bien se sabe que las nanopartículas mantienen tiempos de circulación más largos en comparación con las partículas de tamaño micro, se supone que las partículas de poliestireno de 50 nm superarían a las MP a lo largo del tiempo. Para entender esto El equipo evaluó la duración de la unión de partículas específicas investigando y comparando tres tipos de partículas flexibles directamente con las partículas de poliestireno de 50 nm. Luego capturaron la adhesión de partículas en cinco ubicaciones distintas de la vena del mesenterio cada cinco minutos durante una hora. Durante el marco de una hora, los NP de hidrogel no igualaron ni superaron a los MP de hidrogel en la eficiencia de adhesión específica. A continuación, el equipo investigó una ventana de orientación más larga con un modelo de lesión pulmonar aguda y observó una presencia extendida de adhesión flexible dirigida de los MP de hidrogel in vivo.

De este modo, Margaret B. Fish y sus colegas demostraron cómo la carga de nanopartículas (NP) en micropartículas de hidrogel (MP) tuvo una excelente influencia en la mejora de la administración de NP más pequeñas para una variedad de situaciones clínicas adecuadas para la administración de fármacos dirigida. Debido a su flexibilidad altamente sintonizable, el equipo podría diseñar los portadores de hidrogel para asegurar un fácil transporte a través de la vasculatura con un bajo riesgo de oclusión del vaso en la unión, al igual que los glóbulos blancos nativos. En comparación con los NP gratuitos, los MP de hidrogel blando ofrecieron una adhesión significativamente más fuerte y sostenida, durante todos los experimentos. Este trabajo demostró una ventaja enorme de transportar NP a la pared del vaso a través de la estrategia de cargar NP en hidrogeles y el resultado se puede optimizar para aplicaciones clínicas en medicina regenerativa y bioingeniería.

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