Ablestock.com/AbleStock.com/Getty Images
En el genoma, los cuatro nucleótidos (adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T) en el ADN sirven como el alfabeto que codifica cada proteína. Una mutación puntual cambia una de estas letras por otra, una alteración aparentemente menor que puede tener profundas consecuencias.
Cuando un cambio de base única introduce un codón de terminación (UAA, UAG o UGA) en una secuencia codificante, el ribosoma encuentra una señal que detiene la traducción. El polipéptido resultante está truncado y le faltan dominios funcionales críticos. Debido a que el ribosoma no puede leer más allá de la parada prematura, el ARNm posterior nunca se traduce.
Las células tienen un sistema de control de calidad llamado desintegración mediada por sin sentido . Si el ARNm contiene un codón de parada temprano, la maquinaria NMD lo señala para una rápida degradación. Al eliminar las transcripciones defectuosas, la célula previene la producción de proteínas truncadas y potencialmente dañinas. Sin embargo, esto también significa que la proteína simplemente no se produce en absoluto.
Las mutaciones puntuales también pueden alterar elementos reguladores no codificantes:promotores, potenciadores o sitios de unión de factores de transcripción. Un solo cambio de nucleótido puede debilitar o anular la unión de los factores de transcripción, desactivando efectivamente un gen y deteniendo por completo la síntesis de proteínas.
El efecto de una mutación sin sentido depende de dónde ocurre y qué proteína altera. Una mutación cerca del extremo 5' de un gen puede truncar la mayor parte de la proteína, mientras que una cerca del extremo 3' puede eliminar sólo una pequeña cola. Aproximadamente entre el 15 y el 30 % de las enfermedades humanas hereditarias, desde la fibrosis quística hasta la hemofilia, son atribuibles a mutaciones sin sentido.
Comprender estos mecanismos es esencial para diagnosticar trastornos genéticos, diseñar terapias de edición genética y desarrollar fármacos dirigidos que puedan evitar o corregir los codones de parada prematuros.
