La pandemia de COVID-19 ha puesto en primer plano la importancia de comprender las interacciones moleculares entre el virus y las células humanas. Aquí, profundizaremos en el proceso de modelado de la unión de la proteína Spike (S) de COVID-19 al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) humana, un paso crucial en la entrada del virus en las células humanas.
Estructuras de proteínas:
Obtener estructuras proteicas precisas es el primer paso para modelar sus interacciones. Las estructuras cristalinas de la proteína de pico del SARS-CoV-2 y el receptor ACE2 humano proporcionan información esencial sobre sus disposiciones tridimensionales y los posibles sitios de unión.
Acoplamiento molecular:
Las simulaciones de acoplamiento molecular pueden predecir cómo se unen las moléculas entre sí tomando muestras de diferentes orientaciones y conformaciones. En el contexto de COVID-19, los investigadores realizan simulaciones de acoplamiento de la proteína de pico y el receptor ACE2 para identificar posibles modos de unión y calcular la afinidad de unión entre ellos.
Funciones de puntuación:
Para evaluar la calidad de los complejos acoplados, se utilizan funciones de puntuación para estimar la energía de enlace. Estas funciones consideran varios factores, incluidos los enlaces de hidrógeno, las interacciones electrostáticas, las fuerzas de van der Waals y los efectos hidrofóbicos. Los complejos con energías de unión más bajas se consideran más estables y tienen mayores posibilidades de ser biológicamente relevantes.
Refinamiento de la estructura:
Después del acoplamiento inicial, se puede realizar un mayor refinamiento del complejo proteína-receptor mediante simulaciones de dinámica molecular. Estas simulaciones permiten la exploración de los cambios y fluctuaciones conformacionales que ocurren durante la unión. Proporcionan información más detallada sobre las interacciones dinámicas entre la proteína de pico y el receptor ACE2.
Acoplamiento del conjunto:
Dado que las proteínas son moléculas flexibles, existen en múltiples estados conformacionales. Los enfoques de acoplamiento de conjuntos consideran múltiples conformaciones de la proteína y el receptor para dar cuenta de esta flexibilidad. Esto produce una comprensión más completa de los posibles modos de unión entre la proteína de pico y el receptor ACE2.
Cálculos vinculantes de energía libre:
Para estimar con precisión la fuerza de la interacción de enlace, se pueden realizar cálculos de energía libre de enlace. Estos cálculos proporcionan una medida cuantitativa de la diferencia de energía entre los estados unidos y libres del complejo proteína-receptor.
Validación experimental:
Los experimentos in vitro e in vivo son cruciales para validar los resultados del modelado computacional. Se utilizan técnicas como la resonancia de plasmón superficial (SPR) y ensayos celulares para medir la afinidad de unión y las consecuencias funcionales de la interacción proteína de pico-receptor ACE2.
Implicaciones para el descubrimiento de fármacos:
Comprender los detalles moleculares de la unión de la proteína de pico de COVID-19 al receptor ACE2 es esencial para diseñar medicamentos y terapias. Al centrarse en esta interacción, los científicos pretenden bloquear la entrada viral a las células humanas y desarrollar potencialmente tratamientos eficaces para la COVID-19.
En resumen, modelar la unión de la proteína de pico de COVID-19 al receptor ACE2 humano implica simulaciones de acoplamiento molecular, refinamiento de la estructura mediante dinámica molecular, acoplamiento de conjuntos, cálculos de energía libre de unión y validación experimental. Estos enfoques proporcionan información sobre los mecanismos moleculares de la entrada viral y contribuyen al desarrollo de estrategias para combatir la pandemia de COVID-19.
