Comprender cómo se regulan los genes a nivel molecular es un desafío central en la biología moderna. Este complejo mecanismo está impulsado principalmente por la interacción entre proteínas llamadas factores de transcripción, regiones reguladoras del ADN y modificaciones epigenéticas (alteraciones químicas que cambian la estructura de la cromatina). Al conjunto de modificaciones epigenéticas del genoma de una célula se le denomina epigenoma.

En un estudio recién publicado en Nature Genetics , científicos del Grupo Hackett en EMBL Roma han desarrollado una plataforma modular de edición del epigenoma, un sistema para programar modificaciones epigenéticas en cualquier ubicación del genoma. El sistema permite a los científicos estudiar el impacto de cada modificación de la cromatina en la transcripción, el mecanismo por el cual los genes se copian en ARNm para impulsar la síntesis de proteínas.

Se cree que las modificaciones de la cromatina contribuyen a la regulación de procesos biológicos clave como el desarrollo, la respuesta a señales ambientales y las enfermedades.

Para comprender los efectos de las marcas de cromatina específicas en la regulación genética, estudios previos han mapeado su distribución en los genomas de tipos de células sanas y enfermas. Combinando estos datos con el análisis de la expresión genética y los efectos conocidos de alterar genes específicos, los científicos han atribuido funciones a dichas marcas de cromatina.

Sin embargo, ha resultado difícil determinar la relación causal entre las marcas de cromatina y la regulación genética. El desafío radica en analizar las contribuciones individuales de los muchos factores complejos involucrados en dicha regulación:marcas de cromatina, factores de transcripción y secuencias reguladoras de ADN.

Los científicos del Grupo Hackett desarrollaron un sistema modular de edición del epigenoma para programar con precisión nueve marcas de cromatina biológicamente importantes en cualquier región deseada del genoma. El sistema se basa en CRISPR, una tecnología de edición del genoma ampliamente utilizada que permite a los investigadores realizar alteraciones en ubicaciones específicas del ADN con alta precisión y exactitud.

Perturbaciones tan precisas les permitieron analizar cuidadosamente las relaciones de causa y consecuencia entre las marcas de cromatina y sus efectos biológicos. Los científicos también diseñaron y emplearon un "sistema informador", que les permitió medir los cambios en la expresión genética a nivel unicelular y comprender cómo los cambios en la secuencia del ADN influyen en el impacto de cada marca de cromatina. Sus resultados revelan el papel causal de una variedad de marcas de cromatina importantes en la regulación genética.

Por ejemplo, los investigadores encontraron una nueva función para H3K4me3, una marca de cromatina que anteriormente se creía que era el resultado de la transcripción. Observaron que H3K4me3 en realidad puede aumentar la transcripción por sí solo si se agrega artificialmente a ubicaciones específicas del ADN.

"Este fue un resultado extremadamente emocionante e inesperado que fue en contra de todas nuestras expectativas", dijo Cristina Policarpi, postdoctorada en el Grupo Hackett y científica líder del estudio. "Nuestros datos apuntan hacia una red reguladora compleja, en la que múltiples factores gobernantes interactúan para modular los niveles de expresión genética en una célula determinada. Estos factores incluyen la estructura preexistente de la cromatina, la secuencia de ADN subyacente y la ubicación en el genoma."

Hackett y sus colegas están explorando actualmente vías para aprovechar esta tecnología a través de una prometedora empresa emergente. El siguiente paso será confirmar y ampliar estas conclusiones dirigiéndose a genes de diferentes tipos de células y a escala. También queda por aclarar cómo las marcas de cromatina influyen en la transcripción a través de la diversidad de genes y los mecanismos posteriores.

"Nuestro conjunto de herramientas modular de edición epigenética constituye un nuevo enfoque experimental para analizar las relaciones recíprocas entre el genoma y el epigenoma", dijo Jamie Hackett, líder del grupo EMBL Roma. "El sistema podría utilizarse en el futuro para comprender con mayor precisión la importancia de los cambios epigenómicos a la hora de influir en la actividad genética durante el desarrollo y en las enfermedades humanas.

"Por otro lado, la tecnología también desbloquea la capacidad de programar los niveles de expresión genética deseados de una manera altamente ajustable. Esta es una vía interesante para aplicaciones de salud de precisión y puede resultar útil en entornos de enfermedades".

Más información: La edición sistemática del epigenoma captura la función instructiva dependiente del contexto de las modificaciones de la cromatina, Nature Genetics (2024). DOI:10.1038/s41588-024-01706-w

Información de la revista: Genética de la naturaleza

Proporcionado por el Laboratorio Europeo de Biología Molecular