En las células cancerosas, la pérdida de hnRNPM desencadena una respuesta inmune al interferón, lo que sugiere que esta proteína puede ser prometedora clínicamente. Los hallazgos aparecen en Molecular Cell.

"Sintetizar una proteína es como juntar las diferentes partes de una máquina. Si durante el proceso de ensamblaje se incorporan a la máquina piezas que no pertenecen, el producto final no cumpliría su función prevista, alterando el normal funcionamiento de la célula y potencialmente conducir a una enfermedad", afirmó el coautor correspondiente, el Dr. Chonghui Cheng, profesor del Centro de mama Lester y Sue Smith, genética molecular y humana y biología molecular y celular en Baylor.

"A pesar de las muchas posibilidades de que se cometan errores de este tipo, las células producen proteínas con gran exactitud y precisión. Aquí investigamos qué ayuda a las células a mantener la integridad de este proceso vital".

Cuando una célula necesita sintetizar una proteína, comienza obteniendo las instrucciones del gen correspondiente en el ADN. Imagine un collar con cuentas separadas por trozos vacíos del hilo que las une como analogía de la molécula de ADN que lleva las instrucciones para producir una proteína.

Las perlas representan los exones, los segmentos de una molécula de ADN que contienen la información que codifica la proteína de interés. La cadena entre cuentas representa intrones, segmentos de ADN que separan los exones. Los intrones no codifican la proteína en sí, sino que ayudan a guiar el proceso que regula la expresión genética.

Para producir una proteína funcional, la célula primero transcribe la información del ADN contenida en los exones e intrones en una molécula de pre-ARNm. Siguiendo con la analogía, la célula forma un collar de pre-ARNm con cuentas (exones) intercaladas con cuerdas (intrones). A continuación, a partir del collar de pre-ARNm, la célula forma un collar de ARNm empalmando las cuentas, dejando de lado la cuerda (intrones) en el medio. Este ARNm finalmente se traduce en una proteína funcional.

Los investigadores investigaron cómo las células prevenían errores que podrían ocurrir durante el paso en el que se empalman los exones, lo que podría conducir a moléculas de ARNm anormales. Examinaron los sitios de empalme, los segmentos que marcan la ubicación para el empalme de exones.

Sitios de pseudoempalme y empalme críptico

"El genoma humano tiene intrones que son significativamente más largos que los exones. Estos largos intrones contienen numerosos segmentos pequeños, llamados sitios de pseudo empalme, que son muy similares a los sitios de empalme correctos conocidos", dijo Cheng, miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan de Baylor. Centro. "Si se utilizan sitios de pseudoempalme en lugar de los sitios de empalme correctos durante la síntesis de proteínas, el ARNm resultante contendrá instrucciones incorrectas (empalme críptico) que podrían alterar la función celular normal".

Los investigadores descubrieron que a pesar de la presencia de muchos sitios de pseudoempalme, el empalme del ARN se produce de forma precisa y precisa gracias a la proteína de unión al ARN hnRNPM. Lo descubrieron desarrollando un proceso bioinformático que nomina secuencias crípticas a partir de conjuntos de datos de secuencias de ARN.

"Encontramos que hnRNPM se une preferentemente a intrones en regiones que contienen sitios de pseudo empalme", ​​dijo la primera autora, la Dra. Rong Zheng, estudiante de posgrado en el laboratorio de Cheng mientras trabajaba en este proyecto. "Su unión previene o bloquea el uso de estos sitios de empalme al sintetizar moléculas de ARN, evitando el empalme críptico y, por lo tanto, manteniendo la integridad del proceso".

El equipo también descubrió que, en ausencia de hnRNPM, el empalme críptico puede formar ARN bicatenario (dsRNA), que se sabe que desencadena respuestas inmunes al interferón.

"Los tumores con hnRNPM bajo muestran un aumento del empalme críptico, respuestas inmunes de interferón e infiltración inmune", dijo Cheng. "Este hallazgo sugiere que inhibir hnRNPM o mejorar el empalme de exones crípticos que forman ARNds podría representar métodos innovadores para activar la inmunidad en pacientes con cáncer".