Un estudio dirigido por científicos de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y la Universidad de Kent descubre cómo la estructura tridimensional del genoma de las células germinales masculinas determina cómo evolucionan los genomas con el tiempo. Publicado en Nature Communications y llevado a cabo en especies de roedores, el estudio muestra que los eventos distintivos que ocurren durante la producción de óvulos y espermatozoides tienen un impacto diferente en la evolución del genoma y abre nuevos caminos de investigación sobre el origen genético de la estructura del genoma en todos los organismos.

La comparación de los genomas en muchas especies de mamíferos diferentes muestra que, si bien todas las especies tienen un catálogo de genes muy similar, estos están dispuestos en un orden diferente para cada especie y se pueden activar y desactivar de manera diferente. Estos reordenamientos pueden afectar la función y la regulación de los genes y, por lo tanto, desempeñar un papel en los cambios evolutivos y en la definición de la identidad de las especies. Hasta ahora, el origen último de estos reordenamientos ha sido un misterio:¿dónde (en qué tipos de células) y cuándo (durante el desarrollo) surgen? ¿Surgen como un subproducto de la reorganización normal de genes entre copias de cromosomas que ocurre durante la meiosis, el proceso celular para producir gametos (ovocitos y espermatozoides) o en alguna otra etapa del ciclo de vida?

Ahora, un estudio dirigido por científicos de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y la Universidad de Kent muestra que la producción de espermatozoides es clave para determinar cómo se reorganizan las regiones del genoma dentro y entre los cromosomas durante la evolución. En particular, los reordenamientos cromosómicos heredados se asocian con procesos físicos y bioquímicos que son específicos de las etapas finales de la producción de espermatozoides, una vez que se han completado las divisiones celulares meióticas.

La secuencia total de ADN o genoma de un individuo se pliega en una estructura de cromatina 3D dinámica y específicamente adaptada dentro de los núcleos celulares, que determina qué genes se "activan" y cuáles se "desactivan" en cada tipo de célula. Los gametos son producidos por todos los organismos que se reproducen sexualmente a través de un proceso llamado meiosis, que implica una ronda de replicación del genoma seguida de dos divisiones celulares consecutivas, para dejar células haploides (gametos) que portan solo una copia de cada cromosoma. Durante la meiosis, los genes se "mezclan" entre las copias cromosómicas heredadas de la madre y el padre, un proceso conocido como recombinación genética. Estos eventos complejos implican que el genoma debe empaquetarse y desempaquetarse de manera precisa y altamente regulada en la cromatina.

"Nuestro trabajo muestra que la dinámica de la remodelación de la cromatina durante la formación de los gametos masculinos es fundamental para comprender qué partes del genoma están ubicadas cerca unas de otras dentro del núcleo y, por lo tanto, tienen más probabilidades de estar involucradas en los reordenamientos cromosómicos, en diferentes momentos a lo largo del proceso". espermatogénesis masculina”, afirma la Dra. Aurora Ruiz-Herrera, profesora asociada del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) de la UAB.

Análisis de reordenamientos del genoma en roedores

Para estudiar la evolución del genoma, el equipo comparó los genomas de 13 especies diferentes de roedores y "descifraron" los reordenamientos que los distinguían. “Esto nos permitió conocer la configuración del genoma del ancestro común del roedor y determinar la ubicación de las regiones de punto de ruptura evolutivo (EBR) que participan en los reordenamientos del genoma”, explica la Dra. Marta Farré, profesora de Genómica de la Facultad de Biociencias de la Universidad. de Kent, y co-líder del estudio.

"Sorprendentemente, las EBR se asociaron con regiones que están activas en etapas posteriores de la espermatogénesis, cuando las células germinales masculinas en desarrollo se denominan espermátidas. Se descubrió que los reordenamientos que ocurren en las EBR rompen y vuelven a unir tramos de ADN que están ubicados físicamente cerca uno del otro en la espermátida. núcleo", dice el Dr. Peter Ellis, profesor titular de Genética Molecular y Reproducción en la Facultad de Biociencias de la Universidad de Kent, y codirector del estudio.

Además, los EBR no se asociaron con puntos críticos de recombinación meiótica, lo que indica que estos reordenamientos probablemente no ocurrieron durante la meiosis ni en hombres ni en mujeres. En cambio, los EBR se correlacionaron con las ubicaciones de daños en el ADN en las espermátidas.

Las espermátides son células que se encuentran en la etapa final del desarrollo del esperma, una vez que ha terminado la división celular, y los eventos que ocurren durante este proceso son específicos de los hombres. Por lo tanto, esto conlleva la sorprendente implicación de que los machos y las hembras no son iguales en cuanto a su impacto en la evolución del genoma. "De todos los reordenamientos que distinguen a un ratón de una rata, una ardilla o un conejo, la mayoría parece haber surgido en un espermatozoide en lugar de un óvulo. Para mí, esto demuestra que la línea germinal masculina es el motor general de evolución estructural del genoma", dice el Dr. Ellis.

"Demostramos que los espermatozoides en desarrollo retienen una 'memoria' de las configuraciones genómicas anteriores. Hay tramos de ADN que solían ser parte de un solo cromosoma en el ancestro común de roedores, pero ahora están ubicados en diferentes cromosomas en ratones, y aún así se acercan entre sí y hacer contacto físico específicamente en el desarrollo de los espermatozoides”, dice la Dra. Marta Farré.

¿Por qué en células germinales masculinas?

Los autores proponen que una explicación para sus resultados son los diferentes eventos que ocurren durante la producción de óvulos y espermatozoides. Si bien tanto los espermatozoides como los óvulos reorganizan el ADN durante la meiosis, las rupturas de ADN creadas durante este proceso se reparan con gran precisión. Sin embargo, los espermatozoides también tienen que compactar su ADN en un volumen diminuto para que quepa en la cabeza del espermatozoide. Esta compactación hace que el ADN se rompa y utiliza un método propenso a errores para reparar el ADN. Algunos de estos errores pueden generar reordenamientos genómicos, lo que explica por qué el desarrollo de los espermatozoides es un factor crítico en la evolución del genoma.

On the other side, a current unsolved mystery is why some species have very stable genomes with few rearrangements, while others have highly dynamic genomes with multiple rearrangements. "Our work suggests that this may be due to the details of where and when DNA is broken and repaired during sperm production," says Dr. Ruiz-Herrera.

While the study was carried out in rodents, spermatogenesis is a highly conserved process, and therefore this principle is likely to apply widely throughout the tree of life, researchers point out.

Participating in this study led by the UAB and University of Kent were also the research teams from Josep Carreras Leukaemia Research Institute (IJC) and Sequentia Biotech.