Los cambios cromosómicos evolutivos pueden tardar un millón de años en la naturaleza, pero los investigadores ahora informan sobre una técnica novedosa que permite la fusión cromosómica programable que ha producido con éxito ratones con cambios genéticos que ocurren en una escala evolutiva de un millón de años en el laboratorio. El resultado puede proporcionar información crítica sobre cómo los reordenamientos de los cromosomas, los paquetes ordenados de genes organizados, proporcionados en igual número por cada padre, que se alinean e intercambian o combinan rasgos para producir descendencia, influyen en la evolución.

En resultados publicados hoy en Science , los investigadores revelan que la ingeniería a nivel cromosómico se puede lograr en los mamíferos, y obtuvieron con éxito un ratón doméstico de laboratorio con un cariotipo novedoso y sostenible, lo que proporciona una visión crítica de cómo los reordenamientos cromosómicos pueden influir en la evolución.

"El ratón doméstico de laboratorio ha mantenido un cariotipo estándar de 40 cromosomas, o la imagen completa de los cromosomas de un organismo, después de más de 100 años de reproducción artificial", dijo el coautor principal Li Zhikun, investigador de la Academia China de Ciencias (CAS). ) Instituto de Zoología y el Laboratorio Estatal Clave de Células Madre y Biología Reproductiva. "Sin embargo, en escalas de tiempo más largas, los cambios en el cariotipo causados ​​por reordenamientos cromosómicos son comunes. Los roedores tienen entre 3,2 y 3,5 reordenamientos por millón de años, mientras que los primates tienen 1,6".

Estos pequeños cambios pueden tener grandes impactos, según Li. En primates, los 1,6 cambios son la diferencia entre humanos y gorilas. Los gorilas tienen dos cromosomas separados, mientras que en los humanos están fusionados, y una translocación entre los cromosomas humanos ancestrales produjo dos cromosomas diferentes en los gorilas. A nivel individual, las fusiones o translocaciones pueden dar lugar a cromosomas faltantes o adicionales o incluso a enfermedades como la leucemia infantil.

Si bien la confiabilidad constante de los cromosomas es buena para comprender cómo funcionan las cosas en una escala de tiempo breve, la capacidad de diseñar cambios podría informar la comprensión genética a lo largo de milenios, incluida la forma de corregir cromosomas desalineados o malformados, dijo Li. Otros investigadores han diseñado con éxito cromosomas en levadura, pero los intentos de trasladar las técnicas a los mamíferos no se han cumplido.

Según el coautor Wang Libin, investigador de CAS y el Instituto de Medicina Regenerativa y Células Madre de Beijing, la dificultad es que el proceso requiere derivar células madre de embriones de ratón no fertilizados, lo que significa que las células solo contienen un conjunto de cromosomas. En las células diploides, hay dos conjuntos de cromosomas que se alinean y negocian la genética del organismo resultante. Llamada impronta genómica, aquí es donde un gen dominante se puede marcar como activo, mientras que un gen recesivo se marca como inactivo. El proceso se puede manipular científicamente, pero la información no se ha mantenido en intentos anteriores en células de mamíferos.

"La impronta genómica se pierde con frecuencia, lo que significa que la información sobre qué genes deberían estar activos desaparece en las células madre embrionarias haploides, lo que limita su pluripotencia y la ingeniería genética", dijo Wang. "Recientemente descubrimos que al eliminar tres regiones impresas, podríamos establecer un patrón de impresión estable similar al de un espermatozoide en las células".

Sin las tres regiones impresas naturalmente, el patrón de impresión diseñado por los investigadores podría afianzarse, permitiéndoles fusionar cromosomas específicos. Lo probaron fusionando dos cromosomas de tamaño mediano, 4 y 5, de la cabeza a la cola y los dos cromosomas más grandes, 1 y 2, en dos orientaciones, lo que resultó en cariotipos con tres arreglos diferentes.

"Las formaciones iniciales y la diferenciación de células madre se vieron mínimamente afectadas; sin embargo, los cariotipos con los cromosomas 1 y 2 fusionados resultaron en un desarrollo detenido", dijo Wang. "El cromosoma fusionado más pequeño compuesto por los cromosomas 4 y 5 se transmitió con éxito a la descendencia".

Los cariotipos con el cromosoma 2 fusionado con la parte superior del cromosoma 1 no dieron lugar a crías de ratón a término, mientras que la disposición opuesta produjo crías que se convirtieron en adultos más grandes, más ansiosos y físicamente más lentos, en comparación con los ratones con 4 y 4 fusionados. 5 cromosomas. Solo los ratones con los cromosomas 4 y 5 fusionados pudieron producir descendencia con ratones de tipo salvaje, pero a un ritmo mucho más bajo que los ratones de laboratorio estándar.

Los investigadores encontraron que la fertilidad debilitada se debió a una anomalía en la forma en que los cromosomas se separaron después de la alineación, dijo Wang. Explicó que este hallazgo demostró la importancia del reordenamiento cromosómico para establecer el aislamiento reproductivo, que es un signo evolutivo clave del surgimiento de una nueva especie.

"Algunos ratones de ingeniería mostraron un comportamiento anormal y un sobrecrecimiento posnatal, mientras que otros exhibieron una disminución de la fecundidad, lo que sugiere que aunque el cambio de la información genética fue limitado, la fusión de los cromosomas animales podría tener efectos profundos", dijo Li. "Usando una plataforma de células madre embrionarias haploides fijas de impresión y la edición de genes en un modelo de ratón de laboratorio, demostramos experimentalmente que el evento de reordenamiento cromosómico es la fuerza impulsora detrás de la evolución de las especies y es importante para el aislamiento reproductivo, proporcionando una ruta potencial para la ingeniería a gran escala de ADN en mamíferos". + Explora más

La manipulación de cromosomas en células vivas revela que son fluidos