Durante cuatro décadas, la proteína de especificidad 1 (Sp1) se ha presentado únicamente como un factor de transcripción, un tipo de proteína que se une al ADN y activa los genes. Pero un estudio del Centro Donnelly ahora ha revelado que Sp1 juega otro papel inesperado en la regulación de genes al influir en la estabilidad de los mensajes de ARN de los genes.

El hallazgo es especialmente significativo para la investigación del cáncer, ya que cambia el pensamiento establecido sobre cómo Sp1 contribuye a la enfermedad y abre nuevas vías para el desarrollo de tratamientos.

"Se sabe que Sp1 está involucrada en el cáncer desde hace mucho tiempo, pero se pensaba que se debía a su capacidad para unirse al ADN y actuar como un factor de transcripción, porque todo el mundo lo sabía", dijo Jack Greenblatt, autor principal del estudio. artículo y profesor de genética molecular en el Centro Donnelly para la Investigación Celular y Biomolecular, en la Facultad de Medicina Temerty de la U of T.

"Creemos que esa no es la respuesta. Creemos que afecta el cáncer a través de su capacidad para unirse al ARN y regular la estabilidad de la transcripción", dijo Greenblatt, quien también es profesor universitario.

La revista Molecular Cell publicó los hallazgos.

La investigación arroja nueva e inesperada luz sobre una de las proteínas humanas más estudiadas. Sp1 se identificó por primera vez como un activador transcripcional de unión al ADN hace casi 40 años y fue el primer regulador transcripcional humano en ser purificado, dijo Greenblatt. "Es un tema estándar en los libros de texto de pregrado", agregó.

Sp1 controla la activación de alrededor de 6000 genes, aproximadamente un tercio del genoma humano, que en su mayoría son necesarios para el sustento celular.

Y ahora también está el Sp1 que se une al ARN, que tiene influencia sobre otro grupo de 2000 genes, en su mayoría no superpuestos, al afectar la abundancia de sus copias de ARNm, según el estudio.

Cuando se activa un gen, su código se copia en un ARN mensajero, o una transcripción, que sirve como plantilla para construir la molécula de proteína codificada. En su extremo final, el ARNm alberga la región no traducida, o UTR, que no se traduce en proteína, pero que tiene una función reguladora y es importante para la estabilidad de la transcripción. La investigación ha demostrado que las transcripciones con colas UTR largas suelen ser menos estables y las enzimas celulares las degradan más rápidamente, mientras que las UTR de cola corta están más protegidas de la degradación.

"Es aquí, en la UTR, que Sp1 se une a sus ARNm de destino", dijo Syed Nabeel-Shah, Ph.D. candidato en el laboratorio y coautor de la investigación, junto con el ex becario postdoctoral del laboratorio Greenblatt, Jingwen Song. Cuando Nabeel-Shah y Song agotaron Sp1 de las células, descubrieron que esto condujo a un aumento en la longitud de UTR de ciertas transcripciones, lo que indica que Sp1 actúa para producir colas de UTR más cortas. Además, demostraron que el recorte de UTR se logra mediante la maquinaria de división del ARN, que corta el ARN cerca de donde se une Sp1.

El control de la longitud de la UTR se ha convertido en una capa importante de la regulación génica. Esto es especialmente cierto en las células cancerosas, que abundan en transcritos de cola corta. Cuanto más corta sea la cola UTR, más estable será el ARNm para muchas transcripciones, lo que significa más plantillas de proteínas y, en última instancia, más moléculas de proteínas que se pueden producir.

"Las células de rápido crecimiento necesitan que ciertos genes se expresen en niveles más altos", dijo Greenblatt. "El efecto de tener UTR más cortos es a menudo una mayor concentración de ARNm y, en consecuencia, una mayor concentración de proteína".

Sin embargo, no quedó claro cómo se sesga el equilibrio hacia UTR más cortos en las células cancerosas. Pero Greenblatt y Nabeel-Shah creen que Sp1 tiene parte de la clave.

Hace tiempo que se sabe que los niveles de Sp1 están elevados en muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, en el que Nabeel-Shah y Song centraron su análisis. Obtuvieron datos de secuenciación de ARN del Atlas del Genoma del Cáncer en mil pacientes con cáncer de mama. Descubrieron que los niveles de Sp1 se correlacionan con la longitud y la abundancia de la cola del transcrito objetivo. Cuanto más Sp1 haya en la muestra de un paciente, más cortas serán las UTR en la misma muestra y mayores serán los niveles de ARNm cuando esas UTR estén unidas por Sp1. "Todo esto sugiere que Sp1 promueve el cáncer a través de su función de unión al ARN", dijo Nabeel-Shah.

El hallazgo contrasta con la opinión establecida de que Sp1 contribuye al cáncer al potenciar la expresión de sus genes diana como una proteína de unión al ADN. Nabeel-Shah y Song no encontraron respaldo en los datos para este concepto. No hubo una correlación significativa entre los niveles de Sp1 en las células de cáncer de mama y la cantidad de ARNm transcrito de los genes a los que se dirige en el ADN.

Aunque solo observaron el cáncer de mama, los investigadores creen que Sp1 desempeña un papel similar en otros tipos de cáncer, dada la gran cantidad de ARNm que regula.

El estudio abre una nueva forma de pensar no solo sobre Sp1 y su papel en el cáncer, sino también sobre otras proteínas similares. Sp1 pertenece a una familia de factores de transcripción de dedos de zinc C2H2, que forman el grupo más grande de factores de transcripción en humanos. Sin embargo, la mayoría de sus más de 700 miembros siguen estando mal explorados.

El objetivo de la tesis de Nabeel-Shah es determinar si muchas otras proteínas C2H2 también se unen al ARN. Hasta ahora, ha probado 150 de estas proteínas y descubrió que 145 se unen tanto al ADN como al ARN, lo que sugiere que muchos otros miembros también podrían tener funciones duales en la regulación de genes.

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