Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, con colegas de todo el país y del mundo, han utilizado análisis de genoma completo y quimiogenética para identificar nuevos objetivos de fármacos y genes de resistencia en 262 líneas celulares de parásitos de Plasmodium falciparum —Protozoos patógenos causantes de la malaria— que son resistentes a 37 diversos compuestos antipalúdicos.

El estudio, publicado en el número del 12 de enero de Ciencias , confirmaron modificaciones genéticas previamente conocidas que contribuyen sustancialmente a la resistencia a los medicamentos de los parásitos, pero también reveló nuevos objetivos que profundizan la comprensión de la biología subyacente de los parásitos.

"Esta exploración del P. falciparum resistome, la colección de genes de resistencia a los antibióticos, y su genoma apto para fármacos ayudarán a guiar los esfuerzos de descubrimiento de nuevos fármacos y avanzarán en nuestra comprensión de cómo el parásito de la malaria evoluciona para defenderse, "dijo la autora principal Elizabeth Winzeler, Doctor, profesor de farmacología y descubrimiento de fármacos en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego.

P. falciparum es un protozoo unicelular que se transmite a los humanos a través de la picadura de mosquitos Anopheles infectados. Es responsable de aproximadamente la mitad de todos los casos de malaria. El impacto enormemente desproporcionado de la malaria en la salud humana:la Organización Mundial de la Salud estima que hubo 216 millones de casos en todo el mundo y 445, 000 muertes en 2016:se debe en parte a la habilidad particular de los parásitos para cambiar los genomas para evadir y resistir el tratamiento con medicamentos y el sistema inmunológico humano.

"Una sola infección humana puede provocar que una persona contenga más de un billón de parásitos en etapa sanguínea asexual, ", dijo Winzeler." Incluso con una tasa de mutación aleatoria relativamente lenta, estos números confieren una adaptabilidad extraordinaria. En solo unos pocos ciclos de replicación, los P. falciparum el genoma puede adquirir un cambio genético aleatorio que puede hacer que al menos un parásito sea resistente a la actividad de un fármaco o de un anticuerpo codificado por humanos ".

Esta rápida evolución plantea importantes desafíos para el control de la enfermedad, dijeron los investigadores, pero también se puede explotar in vitro para documentar con precisión cómo evoluciona el parásito en presencia de antipalúdicos conocidos para crear resistencia a los medicamentos. También se puede utilizar para revelar nuevos objetivos farmacológicos.

En lugar de centrarse en la interacción de los parásitos con compuestos individuales o investigar genes sospechosos individuales en P. falciparum , Winzeler y sus colegas utilizaron la secuenciación del genoma completo y un conjunto diverso de compuestos antipalúdicos. El conjunto de datos resultante reveló una diversidad de mutaciones. Los parásitos resistentes a menudo contenían una mutación en un presunto gen diana y mutaciones adicionales en otros, genes no relacionados.

"Nuestros hallazgos mostraron y subrayaron la desafiante complejidad de la resistencia a los medicamentos evolucionada en P. falciparum , "dijo Winzeler, "pero también identificaron nuevos objetivos farmacológicos o genes de resistencia para cada compuesto para el que se generaron parásitos resistentes. Reveló el complicado panorama quimiogenético de P. falciparum , pero también proporcionó una guía potencial para diseñar nuevos inhibidores de moléculas pequeñas para combatir este patógeno ".