Los investigadores han aplicado la tecnología microscópica ganadora del premio Nobel para descubrir una estructura de canal iónico que podría conducir a nuevos tratamientos para los cálculos renales. En un estudio reciente publicado en Biología estructural y molecular de la naturaleza , Los investigadores revelaron detalles a nivel atómico de la proteína que sirve como pasaje para el calcio a través de las membranas de las células renales.

Aproximadamente el 80 por ciento de los cálculos renales se componen de sales de calcio. Son extremadamente dolorosos de pasar, y dependiendo del tamaño y la ubicación, puede requerir cirugía para extirparlo. Los canales de iones que atraviesan las membranas de las células renales ayudan a reabsorber el calcio de la orina antes de que pueda formar cálculos renales. El nuevo estudio es el primero en mostrar detalles moleculares del canal de calcio renal esencial, llamado TRPV5, en su forma cerrada. El estudio también revela cómo las moléculas inhibidoras se adhieren al canal y lo cierran. dejando calcio en la orina donde puede formar cálculos renales.

"Ahora que sabemos cómo se ve la proteína en su estado inhibido, Se pueden fabricar medicamentos con la intención de modular la actividad de TRPV5 y potencialmente tratar directamente los cálculos renales, "dijo el primer autor Taylor Hughes, Candidato a doctorado en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve.

En el nuevo estudio, Hughes y sus colegas utilizaron una técnica llamada microscopía crioelectrónica, que ganó el premio Nobel de Química de 2017, para ver el TRPV5 de conejo unido a su molécula inhibidora. econazol. La microscopía crioelectrónica permitió a los investigadores acercarse y ver las estructuras de las proteínas en detalles atómicos. Desde el nuevo punto de vista, pudieron identificar diferentes regiones de proteínas, incluida la parte que atraviesa las membranas de las células renales, y sitios de unión para moléculas como el econazol.

"Al realizar microscopía crioelectrónica, disparamos electrones a nuestra proteína congelada y nos permite tomar fotografías de moléculas de proteína individuales. Con estas imágenes y un software informático avanzado, podemos crear modelos 3D de estas moléculas. Estos modelos 3D tienen el potencial de ser tan precisos que realmente podemos ver los átomos que componen la proteína, "Explicó Hughes.

Los modelos 3D ayudaron a los investigadores a predecir cómo se abre y se cierra TRPV5 por primera vez. "Para comprender cómo se mueve una proteína, necesitamos múltiples estructuras para compararlas entre sí, "Dijo Hughes." Pudimos sacar conclusiones sobre los mecanismos de acción al comparar nuestra estructura unida al inhibidor con una estructura TRPV6 publicada anteriormente resuelta sin un inhibidor. TRPV5 y TRPV6 son parte de la misma subfamilia de proteínas y son muy similares en secuencia y estructura ". La nueva investigación se basa en experimentos realizados por Tibor Rohacs, MARYLAND, Doctor, en Rutgers New Jersey Medical School y cálculos de Marta Filizola, Doctorado en la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai.

Los investigadores observaron los complejos TRPV5-econazol bajo el microscopio crioelectrónico de 12 pies de alto ubicado en el Centro de Imágenes Electrónicas para NanoMáquinas en el Instituto de NanoSistemas de California en la Universidad de California en Los Ángeles. Vera Moiseenkova-Bell, Doctor, autor principal del estudio, tiene acceso a esta instalación como miembro del consorcio West / Midwest para microscopía crioelectrónica de alta resolución con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud. El estudio también reunió a otros investigadores de la Universidad Case Western Reserve, Universidad de California, Los Angeles, Universidad Rutgers, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, y Pfizer. Moiseenkova-Bell es becaria de Mount Sinai y ex profesora asociada de farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve.

"Esta publicación es la primera vez que se resuelve la estructura de TRPV5. Ahora, Las estructuras para cuatro de los seis miembros de la subfamilia TRPV están disponibles con una resolución casi atómica para una mayor investigación científica. "Dijo Hughes. Según los investigadores, Los estudios futuros podrían incluir terapias dirigidas para modular los canales de proteínas en personas que padecen cálculos renales.