La leishmaniasis es una importante enfermedad humana y veterinaria causada por los parásitos Leishmania que afectan a 12 millones de personas en más de 98 países endémicos. La enfermedad está emergiendo ahora en Europa debido al cambio climático y al desplazamiento masivo de población. Se sabe que el parásito se adapta rápidamente a entornos novedosos con importantes consecuencias para el resultado de la enfermedad. Por tanto, ha sido reconocido como una amenaza emergente para la salud pública de la UE.

En un papel publicado en Ecología y evolución de la naturaleza , científicos del Institut Pasteur de París y del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, en colaboración con equipos del Instituto de Medicina Tropical de Amberes (ITM) y la Universidad de Montpellier, ahora han demostrado que la adaptación de Leishmania es el resultado de amplificaciones cromosómicas frecuentes y reversibles. Tales variaciones, aneuploidías nombradas, son similares a los que ocurren en muchos tipos de cáncer.

Estos hallazgos representan un paso importante hacia una mejor comprensión de la infección humana por Leishmania. con relevancia para la resistencia a los medicamentos parasitarios, patogenicidad, y tropismo tisular. Esta nueva visión de la inestabilidad genómica de Leishmania debería allanar el camino para la identificación de los mecanismos de resistencia a los medicamentos parasitarios en entornos clínicamente relevantes y ayudar a descubrir biomarcadores con valor diagnóstico y pronóstico.

La leishmaniasis se encuentra entre las cinco enfermedades parasitarias más importantes del mundo, con un estimado de 350 millones de personas en riesgo de infección. La enfermedad causa un espectro de manifestaciones clínicas que van desde formas cutáneas desfigurantes hasta viscerales fatales, que resulta de la infección por diferentes especies de parásitos de Leishmania. Estos parásitos unicelulares se adaptan a una notable variedad de huéspedes. Crecen como parásitos extracelulares dentro de los flebotominos que transmiten Leishmania a una variedad de vertebrados. como roedores, perros, y humanos, donde crecen dentro de las células inmunes, en particular macrófagos, provocando patologías graves que pueden conducir a la muerte.

La leishmaniasis es una de las enfermedades más desatendidas y, como consecuencia, atrae una atención limitada. No existe una vacuna humana y solo hay pocos tratamientos disponibles, todos los cuales muestran una o más limitaciones importantes con respecto a la administración, toxicidad o costo. Peor aún, un sello distintivo de la biología de Leishmania es su capacidad para adaptarse a una variedad de fluctuaciones impredecibles dentro de su huésped humano, en particular intervenciones farmacológicas, con importantes consecuencias sobre el resultado de la enfermedad, como lo demuestra la aparición de cepas clínicas resistentes a los fármacos.

Identificar los mecanismos genéticos que impulsan la adaptación genómica de Leishmania, científicos del Institut Pasteur de París y del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, en colaboración con equipos del Instituto de Medicina Tropical de Amberes (ITM) y la Universidad de Montpellier han desarrollado técnicas novedosas para la genómica comparada, basado en secuenciación de próxima generación y análisis in-silico. Su trabajo, que se publica en Ecología y evolución de la naturaleza , muestra por primera vez la existencia en Leishmania de una relación entre los cambios en el número de copias de los cromosomas y la selección de nuevos alelos importantes para la supervivencia del parásito.

El aspecto más sorprendente de este trabajo es la observación de que Leishmania logra combinar la selección de alelos con el mantenimiento de una alta diversidad genética. Normalmente, estos dos procesos deben ser mutuamente excluyentes, y uno esperaría que un parásito sometido a una selección fuerte perdiera rápidamente su diversidad genética. En Leishmania, sin embargo, las muy frecuentes duplicaciones cromosómicas permiten combinar ambos. En efecto, el parásito mantiene su diversidad al permitir que la misma combinación de alelos sea seleccionada simultáneamente en individuos genéticamente diversos.

Gerald Späth, Director de la Unidad de Parasitología y Señalización Molecular del Institut Pasteur de París, quien dirigió la parte experimental de este estudio, comentarios:"Básico, aplicado, y la investigación clínica en Leishmania se lleva a cabo casi exclusivamente utilizando parásitos de cultivos a largo plazo. Nuestro estudio muestra que el genoma del parásito evoluciona muy rápido en condiciones de laboratorio. Esto debe tenerse en cuenta al estudiar la biología del parásito y buscar nuevos biomarcadores. drogas o candidatos a vacuna. El futuro de la investigación de Leishmania debería llevarse a cabo de una manera más integradora, considerando las complejas interacciones genéticas entre parásitos, hospedador vertebrado e insecto vector, y en condiciones clínicamente relevantes, por ejemplo, utilizando parásitos de cultivo a corto plazo o aplicando secuenciación directa de tejidos ".

Cedric Notredame, Investigador principal sénior del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, quien dirigió la parte de genómica comparada de este estudio explica:"La noción de que la amplificación de genes es una autopista para la adaptación ha existido durante mucho tiempo, pero nuestro trabajo muestra que en Leishmania, la evolución ha ampliado este mecanismo hasta el punto de convertirlo en una parte esencial del ciclo de vida del parásito. Un creciente cuerpo de trabajo muestra que variaciones de aneuploidía igualmente complejas desempeñan un papel en algunas formas de cáncer y creemos que la rápida acumulación de datos genómicos de NGS combinada con nuevas técnicas in-silico, como las desarrolladas en nuestro estudio, pronto conducirán a una mejor comprensión de las relaciones entre aneuploidía y selección de alelos ".

El profesor Jean-Claude Dujardin de ITM señala:"Nos llevó más de cinco años recopilar un conjunto de datos de secuenciación sin precedentes de aislamientos clínicos en el subcontinente indio y publicar un primer análisis el año pasado. Una gran característica de la ciencia moderna es que todos los datos de secuenciación deben hacerse públicos, lo que permite nuevas colaboraciones y estudios como el nuestro. También permitió el establecimiento de una nueva alianza entre ITM, Institut Pasteur y CRG en la lucha contra las enfermedades infecciosas ".

Los resultados de este estudio original son muy relevantes para otras enfermedades humanas que dependen de la inestabilidad del genoma, como una infección por hongos o cáncer, y abrir nuevos espacios para el descubrimiento de fármacos contra la leishmania utilizando estrategias dirigidas por el huésped que se dirigen a la dependencia metabólica del parásito de la célula huésped, evitando así la evolución adaptativa de los parásitos resistentes a los fármacos.

Con base en los resultados publicados en este artículo, y con el objetivo de estudiar la biología y epidemiología de Leishmania en un contexto clínicamente más relevante, El Dr. Gerald Späth estableció el consorcio internacional 'LeiSHield', que coordina un esfuerzo concertado entre los equipos asociados de la Red Internacional Institut Pasteur y más allá, que inicialmente fue apoyado por un fondo inicial de la Dirección Internacional del Institut Pasteur, y ahora está financiado por una subvención de 1,7 millones de euros del programa EU H2020.