Un equipo de investigadores de la Universidad de Ehime reveló las afinidades de unión de las sustancias perfluoroalquilo (PFAS) al receptor α activado por proliferador de peroxisoma de sello de Baikal (PPARα) utilizando enfoques in vitro e in silico. El hallazgo fue publicado el 16 de enero en la prestigiosa revista de ciencias ambientales, Ciencia y Tecnología Ambiental .

PFAS, tales como perfluoroalquil carboxilatos (PFCA) y perfluoroalquil sulfonatos (PFSA), son productos químicos orgánicos artificiales, que se han detectado globalmente en el medio ambiente, humanos y vida silvestre. Debido a su persistencia ambiental, potencias de bioacumulación, y propiedades tóxicas, uno de los PFAS, ácido perfluorooctanosulfónico (PFOS), ha sido regulado internacionalmente por el Convenio de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes (COP). Por otra parte, no se han implementado regulaciones de otras PFSA en todo el mundo.

El sello de Baikal (Pusa sibirica), una especie de mamífero de agua dulce, es un depredador superior que se encuentra en el lago Baikal, Rusia. Está expuesto a varios COP como dioxinas, bifenilos policlorados (PCB), éteres de difenilo polibromados (PBDE) y plaguicidas organoclorados. Además, nuestro grupo de investigación ha determinado previamente los niveles de acumulación de varios PFAS en los tejidos de las focas salvajes del Baikal, que eran particularmente altos para PFOS, ácido perfluorononanoico (PFNA) y ácido perfluorodecanoico (PFDA). Sin embargo, los efectos tóxicos y los riesgos de los PFAS en los animales, particularmente la fauna no modelo, no se entienden completamente.

En este papel, Evaluamos las afinidades de unión de los PFAS con varias longitudes de cadena de carbono (C4-C11) al PPARα de sello de Baikal sintetizado in vitro. También se realizaron experimentos similares para PPARα humano y los resultados se compararon con los de PPARα de foca de Baikal para investigar las diferencias entre especies en el papel de PPARα en la toxicidad de los PFAS. PPARα es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares activados por ligandos. Esta proteína receptora participa en la regulación del metabolismo de los lípidos en el hígado y, por lo tanto, está involucrada en los tumores hepáticos. Estudios anteriores han investigado las potencias de los PFAS para activar ratones, rata, y PPARα humano en ensayos de genes informadores in vitro, sugiriendo la interrupción de la vía de señalización de PPARα por los PFAS. Sin embargo, no se ha investigado si los PFAS pueden interactuar con PPARα de las focas que están realmente contaminadas con PFAS.

Un ensayo de unión competitiva in vitro mostró que seis PFCA y dos PFSA se unían a PPARα de sello de Baikal sintetizado in vitro de una manera dependiente de la dosis. PFOS, PFDA, PFNA, y el ácido perfluoroundecanoico (PFUnDA) mostró mayores afinidades de unión al PPARα del sello de Baikal que otros PFAS. Es más, El modelado de homología de PPARα in silico predijo que había dos bolsas de unión a ligando (LBP) en el PPARα de sello de Baikal y los LBD de PPARα humano. Los análisis de la relación estructura-actividad sugirieron que las potencias de unión de los PFAS a PPARα podrían depender del volumen de la cavidad de unión de LBP, interacciones de enlace de hidrógeno, el número de carbonos perfluorados, y la hidrofobicidad de los PFAS.

La comparación entre especies de las afinidades de unión in vitro reveló que el PPARα de foca de Baikal tenía una preferencia mayor por los PFAS con cadenas de carbono largas que el PPARα humano. Las simulaciones de acoplamiento in silico sugirieron que el primer LBP del PPARα del sello de Baikal tenía afinidades más altas que el del PPARα humano; sin embargo, el segundo LBP del PPARα de foca de Baikal tenía menos afinidades que el PPARα humano. Las energías de interacción de los PFAS con el PPARα del sello de Baikal (primer y segundo LBP) determinadas mediante simulaciones de acoplamiento in silico tuvieron una correlación negativa significativa con sus afinidades de unión determinadas mediante ensayos de unión de PPARα in vitro.

Estos resultados sugirieron que la simulación de acoplamiento in silico puede ser una herramienta útil para seleccionar ligandos potenciales para el sello PPARα. Hasta donde sabemos, esta es la primera evidencia que muestra diferencias entre especies en la unión de PFAS a PPARα y sus relaciones estructura-actividad. Estos hallazgos nos instan a incorporar estos enfoques in vitro e in silico en la evaluación del riesgo de PFAS en especies de focas.