La rara enfermedad genética cistinosis es causada por mutaciones en el gen de una proteína llamada cistinosina. Ahora, un equipo de científicos ha resuelto la estructura de la cistinosina y ha determinado cómo las mutaciones interfieren con su función normal, proporcionando información sobre los mecanismos subyacentes y sugiriendo una forma de desarrollar nuevos tratamientos para la enfermedad.

El nuevo estudio, publicado el 15 de septiembre en Cell , involucró un esfuerzo colaborativo de investigadores de la UC Santa Cruz, la Universidad de Stanford y el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, quienes combinaron su experiencia en tres métodos especializados para estudiar la estructura y función de las proteínas:cristalografía de rayos X, microscopía electrónica criogénica (crio- EM) y resonancia doble electrón-electrón (DEER).

"Este documento podría establecer un modelo sobre cómo combinar esas tres áreas, junto con los ensayos bioquímicos, para reducir rápidamente el funcionamiento de una proteína e identificar una estrategia terapéutica", dijo Glenn Millhauser, profesor distinguido y presidente de química y bioquímica en la UC. Santa Cruz y autor correspondiente del artículo.

La cistinosina es una proteína transportadora especializada que juega un papel crucial en cómo las células manejan el aminoácido esencial cisteína. Las células reciclan constantemente proteínas, descomponiéndolas en sus aminoácidos constituyentes para usarlas en la construcción de nuevas proteínas. Los transportadores como la cistinosina mueven los aminoácidos fuera de los lisosomas, los compartimentos celulares donde se descomponen las proteínas, hacia la célula para ser reutilizados. Cuando la cistinosina no funciona correctamente debido a mutaciones, se acumula una forma de cisteína (un dímero llamado cistina) dentro de los lisosomas.

La acumulación anormal de cistina causa un daño generalizado a los tejidos y órganos y puede provocar insuficiencia renal, atrofia muscular y otros problemas.

"Es una enfermedad rara, pero puede ser mortal", dijo Millhauser. "Si no se trata, las personas con cistinosis generalmente mueren a los diez años".

La cistinosina adopta diferentes conformaciones cuando se abre hacia el interior del lisosoma para cargar cistina y cuando se abre hacia el exterior para liberar cistina. Los equipos de investigación de Stanford (dirigidos por el profesor Liang Feng) y de UT Southwestern (dirigidos por el profesor Xiaochun Li) resolvieron las estructuras de la cistinosina en estas diferentes conformaciones estructurales utilizando cristalografía de rayos X y crio-EM.

Sin embargo, comprender los cambios estructurales de la cistinosina a través del proceso de transporte requirió los estudios DEER realizados por el laboratorio de Millhauser. DEER es una técnica de resonancia magnética especializada que se puede utilizar para determinar cómo una proteína cambia su forma.

"Con eso, pudimos descubrir el mecanismo que permite que la cistinosina cambie entre esos diferentes estados, y pudimos determinar cuál de los aminoácidos de la proteína estaba impulsando la transición", dijo Millhauser. "Ahora podemos ver cómo las mutaciones están cambiando la capacidad de la proteína para cambiar de forma y bombear cistina fuera del lisosoma".

Estos nuevos conocimientos sobre la mecánica molecular de la actividad de transporte de la cistinosina no solo proporcionan una comprensión más detallada de la patogenia de la cistinosis, sino que también sugieren una posible estrategia terapéutica para tratar la enfermedad. "Puede ser posible mejorar la actividad de transporte de la cistinosina mediante el desarrollo de moléculas pequeñas selectivas para la conformación o productos biológicos que favorezcan una conformación de citosol abierto", escribieron los autores.

Se podría usar un enfoque similar para apuntar a otras proteínas transportadoras, que están involucradas en una amplia gama de enfermedades. + Explora más

Proteína transportadora implicada en la reabsorción renal de cistina