La lípido quinasa PI3KC2a es un objetivo farmacológico potencial para el tratamiento de la trombosis y, posiblemente, del cáncer. Investigadores del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) ahora han identificado un potente inhibidor de su actividad que sirve como guía para el desarrollo de nuevos fármacos.

La trombosis, incluida la trombosis venosa y la embolia pulmonar, con una incidencia anual de aproximadamente 1 de cada 1000 adultos, es una gran amenaza para la salud humana, en particular durante la vejez. Para contrarrestar la coagulación de la sangre, los pacientes toman medicamentos anticoagulantes que, sin embargo, a menudo muestran efectos secundarios graves, como sangrado (hemorragia).

Se ha descubierto que la lípido quinasa PI3KC2a modula de manera potente la trombosis al regular la función de las plaquetas sanguíneas que son fundamentales para iniciar el mecanismo de coagulación de la sangre, por ejemplo, en respuesta a la presión arterial alta o la aterosclerosis. PI3KC2a, por lo tanto, es un objetivo poderoso para el desarrollo de nuevos fármacos antitrombóticos. Sin embargo, hasta el momento no se ha descrito ningún inhibidor específico de PI3KC2a.

Dr. Wen-Ting Lo del grupo de investigación del Prof. Volker Haucke en estrecha colaboración con el químico médico Dr. Marc Nazaré y su equipo, investigadores de Toulouse y la Unidad de Cribado de la FMP (dirigida por el Dr. Jens Peter von Kries) ahora ha desarrollado y caracterizado los primeros inhibidores de PI3KC2a.

Como resultado de amplios estudios de optimización química, los investigadores lograron ajustar la selectividad de los inhibidores en todo el kinoma, en particular frente a todas las demás quinasas lipídicas. Uno de estos compuestos, denominado PITCOIN3, muestra una selectividad particularmente llamativa para PI3KC2a y se ha demostrado que afecta de forma potente la remodelación de la membrana plaquetaria y la formación de trombos.

"Este avance revolucionario solo ha sido posible gracias a nuestros estudios estructurales anteriores sobre PI3KC2a", comenta el Dr. Lo, el primer autor del estudio que acaba de publicarse en Nature Chemical Biology. .

El Dr. Nazaré agrega que "el inesperado modo de unión no clásico de los inhibidores de PITCOIN revela un nuevo plan prometedor para el desarrollo de fármacos líderes relacionados. Los PITCOIN también pueden ser herramientas importantes para ayudar a otros investigadores a investigar y descubrir funciones desconocidas de PI3KC2a". "

"El efecto antitrombótico de los inhibidores de PITCOIN contrarresta la trombosis a través de los efectos sobre la estructura de la membrana interna de las plaquetas, no mediante el bloqueo de su activación, lo que abre una ventana terapéutica mejorada", dice Haucke.

Los hallazgos informados podrían abrir nuevas posibilidades para el tratamiento de la trombosis y el cáncer, como lo demuestra la capacidad de las PITCOIN para interferir con la migración de células de cáncer de mama in vitro. + Explora más

Lípido quinasa PI3K de clase II:se resuelve la estructura de un nuevo objetivo de fármaco antitrombótico