Desde los primeros días de la pandemia de COVID, Los científicos han buscado de manera agresiva los secretos de los mecanismos que permiten que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo severo, ingrese e infecte células humanas sanas.
Al principio de la pandemia, Rommie Amaro de la Universidad de California en San Diego, un químico biofísico computacional, ayudó a desarrollar una visualización detallada de la proteína pico SARS-CoV-2 que se adhiere de manera eficiente a nuestros receptores celulares.
Ahora, Amaro y sus colegas de investigación de UC San Diego, Universidad de Pittsburgh, Universidad de Texas en Austin, La Universidad de Columbia y la Universidad de Wisconsin-Milwaukee han descubierto cómo los glucanos, moléculas que forman un residuo azucarado alrededor de los bordes de la proteína de la espiga, actúan como puertas de entrada a la infección.
Publicado el 19 de agosto en la revista Química de la naturaleza , un estudio de investigación dirigido por Amaro, la coautora principal Lillian Chong de la Universidad de Pittsburgh, primer autor y estudiante graduado de UC San Diego Terra Sztain y co-primer autor y becario postdoctoral de UC San Diego Surl-Hee Ahn, describe el descubrimiento de "compuertas" de glicanos que se abren para permitir la entrada del SARS-CoV-2.
"Básicamente, descubrimos cómo se abre e infecta el pico, "dijo Amaro, profesor de química y bioquímica y autor principal del nuevo estudio. "Hemos descubierto un secreto importante del aumento en la forma en que infecta a las células. Sin esta puerta, el virus básicamente se vuelve incapaz de infectarse".
Amaro cree que el descubrimiento de la puerta del equipo de investigación abre posibles vías para nuevas terapias para contrarrestar la infección por SARS-CoV-2. Si las compuertas de glicanos pudieran bloquearse farmacológicamente en la posición cerrada, entonces se evita eficazmente que el virus se abra a la entrada y se infecte.
La capa de glucanos de la espiga ayuda a engañar al sistema inmunológico humano, ya que se presenta como nada más que un residuo azucarado. Las tecnologías anteriores que tomaron imágenes de estas estructuras mostraban glicanos en posiciones estáticas abiertas o cerradas, que inicialmente no atrajo mucho interés de los científicos. Las simulaciones de supercomputación permitieron a los investigadores desarrollar películas dinámicas que revelaron que las puertas de glucanos se activaban de una posición a otra. ofreciendo una parte sin precedentes de la historia de la infección.
"De hecho, pudimos ver la apertura y el cierre, ", dijo Amaro." Esa es una de las cosas realmente interesantes que te brindan estas simulaciones:la capacidad de ver películas realmente detalladas. Cuando los ve, se da cuenta de que está viendo algo que de otro modo habríamos ignorado. Miras solo la estructura cerrada, y luego miras la estructura abierta, y no parece nada especial. Es solo porque capturamos la película de todo el proceso que realmente lo ves haciendo lo suyo ".
"Las técnicas estándar habrían requerido años para simular este proceso de apertura, pero con las herramientas de simulación avanzadas de 'conjunto ponderado' de mi laboratorio, pudimos capturar el proceso en solo 45 días, "dijo Chong.
Las simulaciones computacionalmente intensivas se ejecutaron primero en Comet en el San Diego Supercomputer Center en UC San Diego y luego en Longhorn en el Texas Advanced Computing Center en UT Austin. Tal poder de cómputo proporcionó a los investigadores vistas a nivel atómico del dominio de unión del receptor de proteína de pico, o RBD, desde más de 300 perspectivas. Las investigaciones revelaron que el glucano "N343" es el eje que hace palanca en el RBD de la posición "hacia abajo" a la "arriba" para permitir el acceso al receptor ACE2 de la célula huésped. Los investigadores describen la activación del glucano N343 como similar a un mecanismo de "palanca molecular".
Jason McLellan, un profesor asociado de biociencias moleculares en UT Austin y su equipo crearon variantes de la proteína de pico y probaron para ver cómo la falta de la puerta de glucanos afectaba la capacidad de apertura del RBD.
"Mostramos que sin esta puerta, el RBD de la proteína de pico no puede tomar la conformación que necesita para infectar las células, "Dijo McLellan.
