Muchos de nuestros medicamentos y otros fármacos bioactivos se basan en estructuras químicas llamadas enantiómeros, moléculas que son imágenes especulares entre sí y no se pueden superponer. Entre ellos se destacan el N quiral, N-acetales contenidos en medicamentos diuréticos como bendroflumetiazida y tiabutazida, utilizado para tratar la hipertensión arterial y el edema. Debido a que un enantiómero y su versión de imagen especular a menudo tienen diferentes actividades biológicas, teniendo solo uno de ellos utilidad farmacológica, es muy deseable una síntesis enantioselectiva o asimétrica que produzca el enantiómero deseado en mayores cantidades.

En el caso de N, N-acetales, varios estudios han demostrado su preparación enantioselectiva a partir de aldehídos, aldiminas, o enamines. Sin embargo, en todos estos casos, su compañero de reacción se ha limitado a aldehído o iminas. Si bien se han empleado cetonas, con casos de N enantioselectivo exitoso, Síntesis de N-acetal, su uso, en general, no se considera eficaz.

En un estudio reciente publicado en Síntesis y catálisis avanzada , Científicos del Instituto de Tecnología de Nagoya (NITech) y la Universidad de Osaka en Japón exploraron esta situación con una síntesis enantioselectiva de N quiral, N-acetales de compuestos de α-dicarbonilo, compuestos con dos grupos carbonilo (cetona) en el carbono α, en presencia de catalizadores de ácido fosfórico de imidazolina quirales, y obtuvo rendimientos tan altos como el 99% con una enantiopuridad máxima del 96%.

"Nuestro estudio presenta la primera formación altamente estereoselectiva de N quiral, N-acetales de α-cetoésteres que utilizan un catalizador original que también se puede utilizar para otras reacciones sintéticas estereoselectivas, "dice el profesor Shuichi Nakamura de NITech, quien dirigió el estudio.

Los científicos comenzaron examinando la reacción de 2-aminobenzamida con varios α-cetoésteres en presencia de diferentes catalizadores. Los α-cetoésteres diferían entre sí en la naturaleza del grupo funcional unido al carbono α, mientras que los catalizadores elegidos fueron ácido bis (imidazolina) -fosfórico con diferentes sustituyentes unidos al nitrógeno en el anillo de imidazolina, ácido mono-imidazolina-fosfórico, y dos ácidos fosfóricos quirales comerciales. Entre estas diversas combinaciones, los científicos encontraron el mejor rendimiento (99%) y enantiopuridad (92%) en el caso del α-cetoéster con grupo benzhidrilo y un catalizador de ácido bis (imidazolina) -fosfórico con grupo 1-naftalenosulfonilo.

A continuación, los científicos examinaron la reacción de varias aminobenzamidas (que tienen un grupo metilo donante de electrones o un flúor que atrae electrones, cloro y grupos bromo) con diferentes α-cetoésteres (que contienen el mismo grupo benzhidrilo pero diferentes grupos funcionales en lugar de un grupo fenilo anterior) manteniendo el mismo catalizador de ácido bis (imidazolina) -fosfórico con grupo 1-naftalenosulfonilo. Todas las combinaciones mostraron un buen rendimiento (77-95%) junto con una alta enantioselectividad (82-96%).

Además, el equipo analizó la síntesis enantioselectiva de N, N-acetales mediante la reacción de N-bencil isatina (una α-cetoamida cíclica), bencilo (una dicetona acíclica), y benzaldehído con 2-aminobenzamida para el mismo catalizador. Las tres reacciones dieron lugar a productos con alta enantiopuridad (91-93%).

El equipo también propuso un posible mecanismo para el N, Reacción de formación de N-acetal correspondiente al mejor rendimiento (99%), que implica un intermedio de cetimina con un grupo amida que ayuda a evitar la repulsión estérica entre el grupo fenilo de la imidazolina, permitiendo la formación de un isómero (R) con alta enantiopuridad.

Si bien el mecanismo aún es especulativo y requiere más investigación, Los científicos están entusiasmados con las posibles implicaciones de los resultados experimentales. "Nuestro nuevo método permitirá la síntesis de candidatos a fármacos que actualmente son difíciles de sintetizar, e incluso potencialmente puede ayudar a crear y proporcionar a las personas medicamentos nuevos y mejores en el futuro, "concluye el profesor Nakamura.

Ahora, ¡Esas son algunas consecuencias prometedoras que esperar!