Nuestro sistema inmunológico debería poder reconocer y destruir las células tumorales. Sin embargo, muchos tumores engañan al sistema inmunológico. Por ejemplo, inducen los llamados puntos de control inmunológico de las células T para apagar las respuestas inmunitarias. En el diario Angewandte Chemie , Los científicos han introducido ahora un nuevo enfoque para el tratamiento inmunológico de tumores. Su método se basa en el bloqueo específico de un punto de control inmunológico por un péptido estable de "imagen especular".

Los linfocitos T tienen una variedad de puntos de control inmunológico en su superficie, algunos que activan el sistema inmunológico y otros que suprimen las reacciones inmunitarias cuando "descubren" ligandos adecuados en la superficie de las células "controladas". Uno de esos puntos de control inmunológico es la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Si el ligando PD-L1 está unido a PD-1, la respuesta inmune se inhibe para prevenir el ataque a las células sanas producidas por el cuerpo. Desafortunadamente, muchos tumores se "camuflan" con una gran cantidad de PD-L1, que los protege. El bloqueo de la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede normalizar la inmunidad contra el cáncer en el microambiente alrededor de los tumores. Sin embargo, Los enfoques terapéuticos anteriores solo tuvieron un éxito limitado, y los tumores a menudo desarrollaron resistencia.

Un punto de control inmunológico recientemente descubierto conocido como TIGIT podría proporcionar un punto de ataque alternativo. TIGIT reacciona a un ligando llamado PVR con una señal inmunosupresora. Un equipo de investigadores de la Universidad de Zhengzhou en Zhengzhou, Universidad de Tsinghua en Beijing, y la Universidad Sun Yat-sen en Shenzhen, dirigido por Yanfeng Gao y Lei Liu utilizó datos de expresión de ARN del Atlas del genoma del cáncer y el conjunto de datos de expresión génica Omnibus para descubrir que TIGIT es mucho más común que PD-1 en muchos tumores, incluidos los resistentes a la terapia anti-PD-1.

Los investigadores querían utilizar un péptido como su nuevo fármaco porque estas moléculas penetran más profundamente en el tejido con afinidades y especificidades iguales a las de los anticuerpos. Causan significativamente menos efectos secundarios inmunológicos no deseados y son más fáciles de producir. Su desventaja es que las proteasas del cuerpo las degradan rápidamente. Por esta razón, los investigadores decidieron utilizar péptidos de "imagen especular", que son estables frente a las proteasas. Los aminoácidos pueden existir en la configuración L natural, o su imagen en el espejo, la configuración D sintética. Los péptidos D hechos de aminoácidos D tienen una vida significativamente más larga que los péptidos L.

Para encontrar un péptido adecuado, los investigadores utilizaron la técnica de visualización de fagos de imagen especular. En este método, En la superficie de los fagos (virus que atacan a las bacterias) se presentan una gran cantidad de péptidos diferentes producidos biotecnológicamente. Aquellos que se unen a la molécula diana deseada se seleccionan y multiplican en bacterias. Luego pasan por ciclos de selección adicionales hasta que solo quedan péptidos de unión muy fuerte. Inicialmente, Los péptidos L se presentan en pantalla de fagos de imagen especular. Sin embargo, los seleccionados se unen a la imagen especular de la molécula diana. Para esto, los investigadores sintetizaron una parte de TIGIT en la configuración D. Como último paso, produjeron la versión D de imagen especular del péptido L de unión más fuerte, que encajaba perfectamente con la interfaz de enlace de claves de la proteína TIGIT / PVR.

El péptido D desarrollado por esta técnica, conocido como ^D -TBP-3, bloquea eficazmente la interacción de TIGIT con PVR, es estable frente a las proteasas, e inhibe el crecimiento y la metástasis de modelos tumorales resistentes a anti-PD-1.