Los científicos han creado un método de alta velocidad para generar miles de diferentes pequeña, proteínas estables desde cero que pueden diseñarse a medida para unirse a objetivos terapéuticos específicos.

Protección contra enfermedades infecciosas, como la gripe, y los antídotos para las toxinas nerviosas son solo dos objetivos de investigación de este enfoque. El método produce rápidamente miles de nuevos fármacos candidatos.

Estas proteínas diseñadas por computadora, que no existía previamente en la naturaleza, combinan la estabilidad y biodisponibilidad de los fármacos de moléculas pequeñas con la especificidad y la potencia de los biológicos más grandes.

"Estos aglutinantes de miniproteínas tienen el potencial de convertirse en una nueva clase de fármacos que acortan la brecha entre los fármacos de moléculas pequeñas y los biológicos. Al igual que los anticuerpos monoclonales, pueden diseñarse para unirse a objetivos con alta selectividad, pero son más estables y más fáciles de producir y administrar, "dijo David Baker, quien lideró el proyecto de investigación multiinstitucional.

Baker es profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington. También es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

Baker y sus colegas informan sobre sus hallazgos en un artículo publicado en línea el 27 de septiembre por la revista. Naturaleza .

Aaron Caballero, Daniel-Adriano Silva y Gabriel J. Rocklin fueron los autores principales y todos fueron becarios senior en el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington en el momento del proyecto.

El método utilizó una plataforma informática, llamado Rosetta, desarrollado por Baker y colegas de la Universidad de Washington. Diseñaron miles de proteínas cortas, unos 40 aminoácidos de longitud, que el programa Rosetta predijo se uniría estrechamente al objetivo molecular.

Debido a su pequeño tamaño, estas proteínas cortas tienden a ser extremadamente estables. Se pueden almacenar sin refrigeración. También se administran más fácilmente que los medicamentos con proteínas grandes. como los anticuerpos monoclonales.

Previamente, tan corto, Los fármacos aglutinantes de proteínas eran típicamente versiones rediseñadas de proteínas de origen natural. Estas, sin embargo, tendían a no ser significativamente mejores que los anticuerpos monoclonales.

Debido a que estos aglutinantes de mini proteínas son diseños originales, se pueden adaptar para que se ajusten a sus objetivos de forma mucho más precisa y son más sencillos de modificar y perfeccionar.

En este estudio, los investigadores buscaron diseñar dos conjuntos de estas proteínas:un conjunto que evitaría que el virus de la influenza invade las células y otro que se uniera y neutralizara una toxina nerviosa mortal del botulismo. Esta toxina se considera un arma biológica potencial.

El modelo informático identificó las secuencias de aminoácidos de miles de proteínas cortas que encajarían y se unirían a los objetivos de la influenza y el botulínico. Los investigadores crearon pequeños fragmentos de ADN que codificaban cada una de estas proteínas, cultivaron las proteínas en las células de levadura, y luego miró cuán estrechamente se unían a sus objetivos. Los objetivos fueron la hemaglutinina Influenza H1 y la neurotoxina B botulínica.

Todo dicho, el método les permitió diseñar y probar 22, 660 proteínas en solo unos meses. Más de dos mil de ellos se unieron a sus objetivos con gran afinidad.

La evaluación de los mejores candidatos encontró que las proteínas anti-influenza neutralizaban los virus en cultivos celulares y otras proteínas diseñadas impedían que la toxina botulínica ingresara a las células cerebrales.

Un aerosol nasal que contenía una de las proteínas diseñadas a medida protegía completamente a los ratones de la gripe si se administraba antes o hasta 72 horas después de la exposición. La protección que proporciona el tratamiento es igual o superior a la observada con los anticuerpos. los investigadores informan.

Las pruebas de un subconjunto de proteínas mostraron que eran extremadamente estables y, a diferencia de los anticuerpos, no se inactiva por las altas temperaturas. Las pequeñas proteínas también desencadenaron poca o ninguna respuesta inmune, un problema que a menudo hace que los medicamentos con proteínas más grandes sean ineficaces.