Yo. Activación de NF-κB:
1. Vías de señalización :La activación de NF-κB puede desencadenarse mediante una amplia gama de estímulos, incluidas citocinas, componentes microbianos, señales de estrés y mediadores inflamatorios. Estos estímulos activan vías de señalización específicas, como la vía del receptor tipo Toll (TLR) o la vía del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF).
2. Formación del complejo IKK :La activación de estas vías de señalización conduce a la formación del complejo IκB quinasa (IKK), que consta de dos subunidades catalíticas (IKKα e IKKβ) y una subunidad reguladora (IKKγ/NEMO).
3. Fosforilación y degradación de IκB :El complejo IKK fosforila el inhibidor de NF-κB (IκB), una proteína que se une y secuestra NF-κB en el citoplasma. La fosforilación de IκB lo marca para su degradación por parte del proteosoma.
II. Translocación nuclear de NF-κB:
1. Liberación de NF-κB: Una vez que se degrada IκB, NF-κB se libera de su complejo inhibidor y se traslada del citoplasma al núcleo.
2. Importación nuclear: La translocación nuclear de NF-κB se ve facilitada por su interacción con importinas, proteínas responsables de transportar moléculas al núcleo.
III. Unión al ADN y activación transcripcional:
1. Formación de dímeros de NF-κB: En el núcleo, NF-κB forma homodímeros o heterodímeros, más comúnmente el heterodímero p50/p65. Estos dímeros se unen a secuencias de ADN específicas conocidas como sitios κB (kappa B) dentro de los promotores de genes diana.
2. Reclutamiento de coactivadores: La unión de NF-κB a los sitios κB recluta varios coactivadores, proteínas que ayudan a mejorar la transcripción. Este reclutamiento conduce al ensamblaje de un complejo de iniciación de la transcripción.
3. Activación transcripcional: El complejo de iniciación de la transcripción facilita la transcripción de genes diana en ARN mensajero (ARNm), que luego se traduce en proteínas. Estas proteínas median las respuestas celulares asociadas con la activación de NF-κB, como la inflamación, la inmunidad y la apoptosis.
IV. Reglamento sobre comentarios negativos:
1. Inducción de IκBα: Para prevenir una actividad excesiva de NF-κB, existen mecanismos de retroalimentación negativa. Uno de esos mecanismos implica la inducción de IκBα, un inhibidor de NF-κB. IκBα es en sí mismo un gen diana de NF-κB, y su inducción conduce al secuestro de NF-κB recién sintetizado, limitando así su actividad.
2. Desubiquitinación y estabilización del IκB :Además, el IκB se puede estabilizar mediante desubiquitinación, un proceso que elimina las etiquetas de ubiquitina que marcan las proteínas para su degradación. Las enzimas de desubiquitinación, como la A20, pueden revertir la ubiquitinación de IκB, previniendo su degradación y permitiéndole unirse e inhibir NF-κB.
En resumen, la regulación de NF-κB implica una serie de eventos estrechamente controlados, que van desde su activación por diversos estímulos hasta su translocación nuclear, unión al ADN y activación transcripcional de genes diana. Los mecanismos de retroalimentación negativa aseguran que la actividad de NF-κB esté adecuadamente equilibrada, manteniendo la homeostasis inmune y previniendo la inflamación excesiva. La desregulación de la señalización de NF-κB se ha implicado en diversas enfermedades, incluidos trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes y cáncer.
