El SARS-CoV-2 muta constantemente y cada nueva variante suele sorprender al mundo. Tomemos, por ejemplo, la variante omicron altamente mutada que surgió en noviembre pasado y requirió que las autoridades sanitarias desarrollaran una estrategia de respuesta rápida a pesar de que, inicialmente, no hubo respuestas a preguntas importantes:¿Qué tan protegidas están las personas vacunadas y previamente infectadas contra la nueva variante? ¿Siguen siendo efectivas las terapias con anticuerpos contra esta nueva versión del virus?

Los investigadores dirigidos por el profesor Sai Reddy del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas de ETH Zurich en Basilea ahora han desarrollado una forma de usar la inteligencia artificial para responder tales preguntas, potencialmente incluso en tiempo real inmediatamente después de que surja una nueva variante. Sus resultados se publican en Celda .

Exploración de la multitud de posibles variantes

Dado que los virus mutan al azar, nadie puede saber exactamente cómo evolucionará el SARS-CoV-2 en los próximos meses y años y qué variantes dominarán en el futuro. En teoría, prácticamente no hay límite en las formas en que un virus podría mutar. Y este es el caso incluso cuando se considera una pequeña región del virus:la proteína espiga del SARS-CoV-2, que es importante para la infección y detección por parte del sistema inmunitario. Solo en esta región hay decenas de miles de millones de posibles mutaciones teóricas.

Es por eso que el nuevo método adopta un enfoque integral:para cada variante en esta multitud de posibles variantes virales, predice si es capaz o no de infectar células humanas y si será neutralizada por anticuerpos producidos por el sistema inmunológico que se encuentra en vacunados y personas recuperadas. Es muy probable que, entre todas estas posibles variantes, se esconda la que dominará la próxima etapa de la pandemia de COVID-19.

Evolución sintética y aprendizaje automático

Para establecer su método, Reddy y su equipo utilizaron experimentos de laboratorio para generar una gran colección de variantes mutadas de la proteína espiga del SARS-CoV-2. Los científicos no produjeron ni trabajaron con virus vivos, sino que produjeron solo una parte de la proteína espiga y, por lo tanto, no hubo peligro de fuga en el laboratorio.

La proteína espiga interactúa con la proteína ACE2 en las células humanas para la infección, y los anticuerpos de la vacunación, la infección o la terapia con anticuerpos funcionan bloqueando este mecanismo. Muchas de las mutaciones en las variantes del SARS-CoV-2 ocurren en esta región, lo que permite que el virus evada el sistema inmunitario y continúe propagándose.

Aunque la colección de variantes mutadas que los investigadores han analizado comprende solo una pequeña fracción de los varios miles de millones de variantes teóricamente posibles, que serían imposibles de probar en un entorno de laboratorio, contiene un millón de tales variantes. Estos portan diferentes mutaciones o combinaciones de mutaciones.

Al realizar experimentos de alto rendimiento y secuenciar el ADN de este millón de variantes, los investigadores determinaron el éxito con el que estas variantes interactúan con la proteína ACE2 y con las terapias de anticuerpos existentes. Esto indica qué tan bien las variantes potenciales individuales podrían infectar células humanas y qué tan bien podrían escapar de los anticuerpos.

Los investigadores utilizaron los datos recopilados para entrenar modelos de aprendizaje automático, que pueden identificar patrones complejos y, cuando se les proporciona solo la secuencia de ADN de una nueva variante, pueden predecir con precisión si puede unirse a ACE2 para infectarse y escapar de los anticuerpos neutralizantes. Los modelos finales de aprendizaje automático ahora se pueden usar para hacer estas predicciones para decenas de miles de millones de variantes teóricamente posibles con mutaciones únicas y combinatorias y que van mucho más allá del millón que se probó en el laboratorio.

Terapia de anticuerpos de última generación

El nuevo método ayudará a desarrollar la próxima generación de terapias con anticuerpos. Varios de estos medicamentos de anticuerpos se desarrollaron para tratar el virus SARS-CoV-2 original y se aprobaron para su uso en los Estados Unidos y Europa. Entre estos, cinco medicamentos de anticuerpos se retiraron del uso clínico y muchos otros en desarrollo clínico se suspendieron porque ya no podían neutralizar la variante omicron. Para abordar este desafío, el nuevo método se puede aplicar para identificar qué anticuerpos tienen la actividad más amplia.

"El aprendizaje automático podría respaldar el desarrollo de fármacos de anticuerpos al permitir que los investigadores identifiquen qué anticuerpos tienen el potencial de ser más efectivos contra las variantes actuales y futuras", dice Reddy. Los investigadores ya están trabajando con empresas de biotecnología que están desarrollando terapias de anticuerpos contra el COVID-19 de próxima generación.

Identificación de variantes capaces de escapar de la inmunidad

Además, el método desarrollado en ETH Zurich podría aplicarse para apoyar el desarrollo de vacunas COVID-19 de próxima generación. El enfoque aquí es identificar variantes de virus que aún se unen a la proteína ACE2 y, por lo tanto, pueden infectar células humanas, pero que no pueden ser neutralizadas por los anticuerpos presentes en las personas vacunadas y recuperadas. En otras palabras, variantes que pueden escapar a la respuesta inmune humana. De hecho, este fue el caso con la variante omicron que escapó de la mayoría de los anticuerpos y este invierno resultó en muchas infecciones avanzadas en personas vacunadas y previamente infectadas. Por lo tanto, al igual que las terapias con anticuerpos, es una gran ventaja que las vacunas puedan inducir anticuerpos que brinden protección contra posibles variantes virales futuras.

“Por supuesto, nadie sabe qué variante del SARS-CoV-2 surgirá a continuación”, dice Reddy. "Pero lo que podemos hacer es identificar mutaciones clave que pueden estar presentes en futuras variantes y luego trabajar para desarrollar vacunas por adelantado que brinden una gama más amplia de protección contra estas posibles variantes futuras".

Toma de decisiones más rápida para la salud pública

Finalmente, este método de aprendizaje automático también puede ayudar a la salud pública, ya que cuando surge una nueva variante, puede hacer predicciones rápidamente sobre si los anticuerpos producidos por las vacunas existentes serán efectivos. De esta manera, puede acelerar el proceso de toma de decisiones relacionadas con las vacunas. Por ejemplo, puede ser que las personas que recibieron una vacuna en particular produzcan anticuerpos que no sean efectivos contra una nueva variante y, por lo tanto, deban recibir vacunas de refuerzo lo antes posible.

Reddy señala que la tecnología también podría adaptarse a otros virus en circulación, como el de la gripe, ya que la predicción de futuras variantes de la gripe puede respaldar el desarrollo de vacunas contra la gripe estacional. + Explora más

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