Investigadores de la Universidad de Würzburg han descubierto una nueva función de la oncoproteína MYCN:no sólo ayuda a las células cancerosas a fortalecerse, sino que también las hace más resistentes a los medicamentos. El estudio se publica en Molecular Cell .
En realidad, las oncoproteínas son vitales para la supervivencia humana:miles de ellas en nuestro cuerpo aseguran que las células crezcan y se dividan. Ayudan a curar heridas, reparar daños genéticos y estimular nuestro sistema inmunológico. Pero cuando las oncoproteínas dejan de funcionar correctamente, las cosas pueden ponerse peligrosas:provocan un crecimiento celular descontrolado y tumores. La oncoproteína MYCN, por ejemplo, es la causa de muchos cánceres y tumores agresivos que afectan especialmente a los niños.
"Las proteínas MYCN regulan la producción de ARN mensajero (ARNm) en el núcleo celular y, por tanto, la producción de proteínas que favorecen el crecimiento celular", explica Martin Eilers, jefe del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Würzburg (JMU). Alemania. "Si este proceso se sale de control, puede provocar un crecimiento excesivo, el desarrollo de mutaciones y, en última instancia, cáncer".
Junto con su equipo, Eilers ha descubierto una segunda función de MYCN además de la regulación de la producción de ARNm. De manera similar a un sensor de peligro, MYCN puede advertir a una célula cancerosa si hay problemas con la maduración del ARNm. Esto desencadena entonces los mecanismos internos de autoprotección de la célula, como la activación de la reparación celular o la producción de moléculas protectoras.
"Por lo tanto, MYCN no sólo es responsable del rápido crecimiento de una célula cancerosa, sino que también la hace más resistente a factores estresantes externos, como por ejemplo a los medicamentos que queremos utilizar para curar el cáncer", afirma el bioquímico.
Así es como funciona:a diferencia de lo que se sabía anteriormente, las proteínas MYCN también se unen directamente al ARNm y existen en la célula en forma unida a ADN o ARNm. Si se altera la maduración del ARNm, éste pasa de la forma unida al ADN a la unida al ARNm. Este interruptor activa entonces la protección celular.
"Este hallazgo desafía un modelo que ha existido durante décadas para uno de los grupos de oncogenes más importantes", afirma Dimitrios Papadopoulos, investigador postdoctoral del equipo de Eilers. "Mecánicamente, explica muchas propiedades bioquímicas de MYCN que no se entendían previamente. Por ejemplo, explican el papel de subsecciones de la proteína MYCN que se sabía que eran importantes para la función de MYCN, pero no saben por qué".
En varias colaboraciones nacionales e internacionales, el grupo de investigación de Eiler está trabajando en el desarrollo de fármacos que puedan atacar a MYCN induciendo la degradación de estas proteínas en las células cancerosas. Participan investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y del Instituto de Biología Molecular de Maguncia.
"En la búsqueda de estos fármacos, conocidos como PROTAC, es fundamental saber exactamente cómo funciona MYCN y entender con qué socios interactúa la proteína", explica Papadopoulos.
"PROTAC significa 'proteólisis dirigida a quimera' y se refiere a fármacos novedosos que pueden inducir específicamente la degradación de oncoproteínas. El siguiente paso será desarrollar fármacos dirigidos que ataquen los complejos de ARNm de MYCN; también queremos comprender la función exacta de estos compuestos. "
Más información: Dimitrios Papadopoulos et al, La oncoproteína MYCN es un factor accesorio de unión a ARN del complejo de direccionamiento del exosoma nuclear, Célula molecular (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.04.007
Información de la revista: Célula molecular
Proporcionado por Julius-Maximilians-Universität Würzburg
