Las vacunas salvan vidas, como se demostró durante la reciente pandemia, pero un componente de la mayoría de las vacunas, incluida la vacuna Novavax COVID-19, no se anuncia:una molécula u otro compuesto que prepara al sistema inmunológico para montar una defensa más sólida contra las infecciones. P>
Estos llamados adyuvantes se añaden en pequeñas cantidades pero tienen un gran efecto protector, especialmente en bebés con sistemas inmunológicos inmaduros y personas mayores con una respuesta inmune en declive.
Sin embargo, uno de los adyuvantes más fuertes, un extracto de la planta chilena de corteza de jabón, es tan difícil de producir que cuesta varios cientos de millones de dólares por kilogramo (2,2 libras).
Científicos de la Universidad de California, Berkeley y del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) han ejercido el poder de la biología sintética para producir el ingrediente activo de la corteza de jabón, una molécula llamada QS-21, en la levadura. Producir compuestos como este en la levadura no sólo es más barato, sino también más respetuoso con el medio ambiente, ya que evita muchos de los productos químicos cáusticos y tóxicos necesarios para extraer el compuesto de las plantas. Los resultados fueron publicados el 8 de mayo en la revista Nature. .
Si bien los rendimientos del proceso basado en levadura aún son pequeños (unos pocos cientos de dólares por litro de caldo), la hazaña promete hacer que uno de los adyuvantes más eficaces esté disponible de manera más amplia y reducir el costo de las vacunas en general. /P>
"Durante la pandemia, los funcionarios de salud pública estaban realmente preocupados por la disponibilidad del adyuvante QS-21 porque solo proviene de un árbol", dijo Jay Keasling, profesor de ingeniería química y biomolecular de UC Berkeley y científico senior de la facultad del Laboratorio de Berkeley. "Desde la perspectiva de la salud mundial, existe una gran necesidad de una fuente alternativa de este adyuvante."
La producción de QS-21 implicó la inserción de 38 genes diferentes de seis organismos en la levadura, creando una de las vías biosintéticas más largas jamás trasplantadas a cualquier organismo, dijo Keasling.
"La producción del potente adyuvante de vacuna QS-21 en levadura resalta el poder de la biología sintética para abordar los principales desafíos de salud ambiental y humana", dijo el ex becario postdoctoral de UC Berkeley, Yuzhong Liu, primer autor del artículo y ahora profesor asistente en Scripps Research en La Jolla, California.
El beneficio de añadir un adyuvante a una vacuna se observó por primera vez en la década de 1920, cuando se descubrió que el alumbre (una sal de aluminio) aumentaba la eficacia de una vacuna contra la difteria. Desde entonces, se ha añadido alumbre a muchas vacunas que utilizan una parte de un patógeno (aunque no la parte infecciosa) para inducir inmunidad. Debido a que los adyuvantes hacen que las vacunas sean más efectivas, también permiten a los médicos usar dosis más pequeñas del ingrediente activo, llamado antígeno.
No mucho después de que se descubriera que el alumbre aumentaba la eficacia de las vacunas, se descubrió que un grupo de moléculas parecidas al jabón hacían lo mismo. En la década de 1960, los investigadores se habían centrado en un extracto del árbol chileno de corteza de jabón (Quillaja saponaria) que activa fuertemente diferentes componentes del sistema inmunológico para amplificar el efecto de administrar un antígeno vacunal solo.
Durante los últimos 25 años, un componente de ese extracto, el QS-21, ha sido uno de los principales adyuvantes sin aluminio en las vacunas, habiendo sido probado en más de 120 ensayos clínicos. Se encuentra en la vacuna contra el herpes zóster (Shingrix) que se administra a adultos mayores, una vacuna contra la malaria (Mosquirix) que se usa actualmente en niños para proteger contra el parásito Plasmodium falciparum y la vacuna Novavax SARS-COVID-19.
El QS-21 se produce hoy quitando la corteza del árbol y extrayendo y separando químicamente sus numerosos compuestos, algunos de los cuales son tóxicos. Aunque QS-21 es una molécula compleja que contiene un núcleo de terpeno y ocho moléculas de azúcar, se ha sintetizado en el laboratorio. Pero esa síntesis requiere 79 pasos separados, empezando por una sustancia química intermedia que a su vez debe ser sintetizada.
A Keasling, director ejecutivo del Joint BioEnergy Institute (JBEI) en Emeryville, California, se le pidió que intentara recrear el proceso de síntesis en la levadura porque ha trabajado durante años agregando genes a la levadura para que produzcan compuestos terpénicos, entre otros. ellos la artemisinina, un medicamento contra la malaria, pero también aromas y saborizantes. Los compuestos terpénicos, como los responsables del olor de los pinos, suelen ser fragantes.
"Este trabajo se basa en nuestro trabajo contra la malaria", dijo. "Trabajamos en la terapia contra la malaria. Ahora esto podría ser un adyuvante para las vacunas contra la malaria en el futuro."
Agregar los ocho azúcares resultó un desafío, al igual que equilibrar interacciones insospechadas entre las enzimas de la levadura. Todo esto tenía que lograrse sin alterar las vías metabólicas críticas que son necesarias para el crecimiento de la levadura.
"Tiene ocho azúcares y un terpenoide en el medio. Quiero decir, hace que la vía biosintética de la artemisinina parezca nada", dijo Keasling. "Me complace que la biología sintética haya llegado tan lejos que ahora podemos construir una vía para producir una molécula como QS-21. Es un testimonio de hasta qué punto ha progresado este campo en las últimas dos décadas".
Él y sus colegas de laboratorio, dirigidos por el becario postdoctoral Liu, trabajaron en estrecha colaboración con la investigadora de plantas Anne Osbourn en el Centro John Innes en el Reino Unido. Osbourn había descubierto anteriormente los numerosos pasos enzimáticos implicados en la producción de QS-21 natural por parte del árbol de corteza de jabón. Durante los últimos cinco años, a medida que Osbourn descubrió nuevos pasos en el proceso y los probó en plantas de tabaco, el laboratorio de Keasling agregó gradualmente estos nuevos genes a la levadura para replicar los pasos sintéticos.
"Fue una gran colaboración, porque tan pronto como ella conseguía un nuevo gen en la vía, nos lo enviaban y lo introducíamos en la levadura", dijo Keasling. "También fue bueno para ella, porque le hicieron una prueba para comprobar si su análisis de tabaco le decía lo correcto".
A principios de este año, Osbourn y Keasling publicaron el proceso completo de 20 pasos mediante el cual el árbol de corteza de jabón produce QS-21, reconstituido en tabaco. Desafortunadamente, el tabaco es un banco de pruebas para la química vegetal, pero no una forma escalable de producir un compuesto químico.
El nuevo artículo reconstituye ese proceso en la levadura, con pasos adicionales agregados porque la levadura no contiene algunas enzimas que existen naturalmente en las plantas. Actualmente, un litro de levadura fermentada mediante bioingeniería puede producir unos 100 microgramos de QS-21 en tres días, con un valor de mercado de unos 200 dólares. Pero la biosíntesis de levadura es escalable.
"Incluso a los niveles en los que lo estamos produciendo, es más barato que producirlo en la planta", afirmó Keasling.
La levadura genética subsiste sólo con azúcar, lo cual es una ventaja adicional, afirmó.
"Lo mío es que quiero hacer todo a partir de un solo azúcar. Sólo quiero alimentar a la levadura con glucosa, porque eventualmente queremos que este proceso se amplíe. Y si les das un montón de intermediarios sofisticados, entonces el resultado será en un proceso que no es escalable", afirmó Keasling. "Al final, me gustaría empezar con la glucosa, para que cuando la producción se realice en tanques grandes, puedan producir QS-21 de la forma más sencilla y económica posible".
Si bien Keasling planea dejar la optimización del proceso para la producción a gran escala en manos de otros, espera modificar los pasos enzimáticos que ha introducido en la levadura para producir variantes de QS-21 que podrían ser potencialmente más efectivas que QS-21. Y la biosíntesis de levadura le permite experimentar podando la molécula QS-21 para ver qué porciones pueden eliminarse sin alterar la eficacia de la molécula.
Aprovechando el trabajo contra la malaria
'Todo desde un solo azúcar'
Más información: Jay Keasling, Biosíntesis completa de QS-21 en levadura genética, Naturaleza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07345-9. www.nature.com/articles/s41586-024-07345-9
Información de la revista: Naturaleza
Proporcionado por la Universidad de California - Berkeley
