AlphaFold 3, presentado al mundo el 9 de mayo, es la última versión de un algoritmo diseñado para predecir las estructuras de las proteínas (moléculas vitales utilizadas por toda la vida) a partir del "código de instrucciones" en sus componentes básicos.

Predecir las estructuras de las proteínas y la forma en que interactúan con otras moléculas ha sido uno de los mayores problemas de la biología. Sin embargo, el desarrollador de inteligencia artificial Google DeepMind ha logrado resolverlo en los últimos años. Esta nueva versión del sistema de IA presenta funciones y precisión mejoradas con respecto a sus predecesores.

Al igual que el próximo lanzamiento de una franquicia de videojuegos, los biólogos estructurales (y más recientemente) los químicos han estado esperando con impaciencia para ver qué puede hacer. El ADN se entiende ampliamente como el libro de instrucciones de un organismo vivo, pero, dentro de nuestras células, las proteínas son las moléculas que realmente realizan la mayor parte del trabajo.

Son las proteínas las que permiten a nuestras células sentir el mundo exterior, integrar información de diferentes señales, producir nuevas moléculas dentro de la célula, decidir crecer o dejar de crecer.

También son las proteínas las que permiten al cuerpo distinguir entre invasores extraños (bacterias, virus) y él mismo. Y son las proteínas las que son el objetivo de la mayoría de los medicamentos que usted o yo tomamos para tratar enfermedades.

Lego de proteínas

¿Por qué es importante la estructura de las proteínas? Las proteínas son moléculas grandes que constan de miles de átomos en órdenes muy específicos. El orden de estos átomos y la forma en que están dispuestos en el espacio 3D es crucial para que una proteína pueda llevar a cabo su función biológica.

Esta misma disposición 3D también determina la forma en que una molécula de fármaco se une a su proteína objetivo y trata la enfermedad.

Imagínese tener un juego de Lego en el que los ladrillos no se basan en cuboides, sino que pueden tener cualquier forma. Para poder juntar dos ladrillos en este juego, cada ladrillo deberá encajar perfectamente contra el otro sin ningún agujero. Pero esto no es suficiente:los dos ladrillos también deberán tener la combinación correcta de protuberancias y agujeros para que permanezcan en su lugar.

Diseñar una nueva molécula de fármaco es un poco como jugar con este nuevo juego de Lego. Alguien ya ha construido un modelo enorme (la proteína objetivo que se encuentra en nuestras células), y el trabajo del químico que descubre fármacos es utilizar su kit de herramientas para juntar un puñado de ladrillos que se unirán a una parte particular de la proteína y —en términos biológicos—impide que realice su función normal.

Entonces, ¿qué hace AlphaFold? Al saber exactamente qué átomos hay en cualquier proteína, cómo estos átomos han evolucionado de manera diferente en diferentes especies y cómo se ven otras estructuras de proteínas, AlphaFold es muy bueno para predecir la estructura 3D de cualquier proteína.

AlphaFold 3, la versión más reciente, ha ampliado sus capacidades para modelar ácidos nucleicos, por ejemplo, fragmentos de ADN. También puede predecir las formas de las proteínas que han sido modificadas con grupos químicos que pueden activar o desactivar la proteína, o con moléculas de azúcar. Esto les da a los científicos algo más que un juego de Lego más grande y colorido para jugar. Significa que pueden desarrollar modelos más detallados de lectura y corrección del código genético y de los mecanismos de control celular.

Esto es importante para comprender los procesos patológicos a nivel molecular y para desarrollar fármacos dirigidos a proteínas cuya función biológica es regular qué genes se activan o desactivan. La nueva versión de AlphaFold también predice anticuerpos con mayor precisión que las versiones anteriores.

Los anticuerpos son proteínas importantes en biología por derecho propio y forman una parte vital del sistema inmunológico. También se utilizan como fármacos biológicos como el trastuzumab, para el cáncer de mama, y ​​el infliximab, para enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide.

La última versión de AlphaFold puede predecir la estructura de proteínas unidas a pequeñas moléculas similares a fármacos. Los químicos que descubren fármacos ya pueden predecir la forma en que un fármaco potencial se une a su proteína objetivo si la estructura tridimensional del objetivo se ha identificado mediante experimentos. La desventaja es que este proceso puede llevar meses o incluso años.

La predicción de la forma en que los fármacos potenciales y las dianas proteicas se unen entre sí se utiliza para ayudar a decidir qué fármacos potenciales sintetizar y probar en el laboratorio. AlphaFold 3 no solo puede predecir la unión del fármaco en ausencia de una estructura proteica identificada experimentalmente sino que, en las pruebas, superó las predicciones del software existente, incluso si se conociera la estructura objetivo y el sitio de unión del fármaco.

Estas nuevas capacidades hacen de AlphaFold 3 una interesante incorporación al repertorio de herramientas utilizadas para descubrir nuevos fármacos terapéuticos. Unas predicciones más precisas permitirán tomar mejores decisiones sobre qué fármacos potenciales probar en el laboratorio (y cuáles tienen pocas probabilidades de ser eficaces).

Tiempo y dinero

Esto ahorra tiempo y dinero. AlphaFold 3 también brinda la oportunidad de hacer predicciones sobre la unión del fármaco a formas modificadas de la proteína objetivo que son biológicamente relevantes pero que actualmente son difíciles (o imposibles) de realizar utilizando el software existente. Ejemplo de ello son las proteínas modificadas por grupos químicos como fosfatos o azúcares.

Por supuesto, como ocurre con cualquier medicamento potencial nuevo, siempre se necesitan pruebas experimentales exhaustivas de seguridad y eficacia, incluso en voluntarios humanos, antes de su aprobación como medicamento autorizado.

AlphaFold 3 tiene algunas limitaciones. Al igual que sus predecesores, no logra predecir bien el comportamiento de áreas proteicas que carecen de una estructura fija u ordenada. Es deficiente a la hora de predecir múltiples conformaciones de una proteína (que puede cambiar de forma debido a la unión de un fármaco o como parte de su biología normal) y no puede predecir la dinámica de la proteína.

También puede cometer algunos errores químicos ligeramente embarazosos, como colocar átomos uno encima de otro (físicamente imposible) y reemplazar algunos detalles de una estructura con sus imágenes especulares (biológica o químicamente imposible).

Una limitación más sustancial es que el código, al menos por ahora, no estará disponible, por lo que tendrá que usarse en el servidor DeepMind con fines puramente no comerciales. Aunque esto no desanimará a muchos usuarios académicos, limitará el entusiasmo de los modeladores expertos, los biotecnólogos y muchas aplicaciones en el descubrimiento de fármacos.

A pesar de esto, parece seguro que el lanzamiento de AlphaFold 3 estimulará una nueva ola de creatividad tanto en el descubrimiento de fármacos como en la biología estructural de manera más amplia, y ya estamos esperando con ansias AlphaFold 4.