Este descubrimiento avanza en la comprensión de cómo los parásitos de la malaria responden al estrés inducido por los medicamentos y desarrollan resistencia, y allana el camino para el desarrollo de nuevos medicamentos para combatir la resistencia.

La malaria es una enfermedad transmitida por mosquitos que afectó a 249 millones de personas y causó 608.000 muertes en todo el mundo en 2022. Las terapias combinadas basadas en ART, que combinan derivados del ART con un fármaco asociado, son tratamientos de primera línea para pacientes con malaria no complicada.

El compuesto ART ayuda a reducir la cantidad de parásitos durante los primeros tres días de tratamiento, mientras que el fármaco asociado elimina los parásitos restantes. Sin embargo, Plasmodium falciparum (P. falciparum), la especie más mortífera de Plasmodium que causa malaria en humanos, está desarrollando resistencia parcial al TAR. Esta resistencia parcial está muy extendida en todo el sudeste asiático y ahora se ha detectado en África.

En un artículo titulado "La reprogramación de la modificación del ARNt contribuye a la resistencia a la artemisinina en Plasmodium falciparum", publicado en Nature Microbiology , investigadores del Grupo de Investigación Interdisciplinaria de Resistencia a los Antimicrobianos de la Alianza para la Investigación y la Tecnología Singapur-MIT (SMART), la empresa de investigación del MIT en Singapur, en colaboración con el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia y la Universidad Tecnológica de Nanyang. Singapur, documenta el nuevo descubrimiento:un cambio en un solo ARNt, una pequeña molécula de ARN que participa en la traducción de la información genética del ARN a proteína, proporciona al parásito de la malaria la capacidad de superar el estrés farmacológico.

El estudio describe cómo la modificación del ARNt puede alterar la respuesta del parásito al TAR y ayudarlo a sobrevivir al estrés inducido por el TAR al cambiar su perfil de expresión de proteínas, lo que hace que el parásito sea más resistente al fármaco. La resistencia parcial al TAR provoca un retraso en la erradicación de los parásitos de la malaria después del tratamiento con terapias combinadas basadas en TAR, lo que hace que estas terapias sean menos efectivas y susceptibles al fracaso del tratamiento.

"La creciente resistencia de la malaria a la artemisinina, el actual fármaco antipalúdico de última línea, es una crisis global que exige nuevas estrategias y terapias. Los mecanismos detrás de esta resistencia son complejos y multifacéticos, pero nuestro estudio revela un vínculo crítico. Descubrimos que la resistencia del parásito La capacidad de sobrevivir a una dosis letal de artemisinina está relacionada con la regulación negativa de una modificación específica del ARNt. Este descubrimiento allana el camino para nuevas estrategias para combatir esta creciente amenaza global", dijo Jennifer L. Small-Saunders, profesora asistente de Medicina en la División. de Enfermedades Infecciosas de CUIMC y primer autor del artículo.

Los investigadores investigaron el papel de la epitranscriptómica (el estudio de las modificaciones del ARN dentro de una célula) a la hora de influir en la resistencia a los medicamentos en la malaria aprovechando la tecnología y las técnicas avanzadas para el análisis epitranscriptómico desarrolladas en SMART. Se trata de aislar el ARN de interés, el ARNt, y utilizar espectrometría de masas para identificar las diferentes modificaciones presentes.

Aislaron y compararon los parásitos de la malaria sensibles y resistentes a los medicamentos, algunos de los cuales fueron tratados con TAR y otros no fueron tratados como controles. El análisis reveló cambios en las modificaciones del ARNt de los parásitos resistentes a los medicamentos, y estas modificaciones estaban relacionadas con el aumento o la disminución de la traducción de genes específicos en los parásitos.

Se descubrió que el proceso de traducción alterado era el mecanismo subyacente del aumento observado en la resistencia a los medicamentos. Este descubrimiento también amplía nuestra comprensión de cómo los microbios y las células cancerosas explotan la función normal de las modificaciones del ARN para frustrar los efectos tóxicos de los fármacos y otras terapias.

"Nuestra investigación, la primera de su tipo, muestra cómo la modificación del ARNt influye directamente en la resistencia del parásito al ART, destacando el impacto potencial de las modificaciones del ARN tanto en la enfermedad como en la salud. Si bien las modificaciones del ARN existen desde hace décadas, su papel en la regulación de los procesos celulares "Nuestros hallazgos resaltan la importancia de las modificaciones del ARN para la comunidad de investigación y la importancia más amplia de las modificaciones del ARNt en la regulación de la expresión genética", afirmó Peter Dedon, investigador principal codirector de SMART AMR, profesor del MIT y uno de los investigadores. autores del artículo.

"En SMART AMR, estamos a la vanguardia de la exploración de la epitranscriptómica en enfermedades infecciosas y la resistencia a los antimicrobianos. La epitranscriptómica es un campo emergente en la investigación de la malaria y desempeña un papel crucial en la forma en que los parásitos de la malaria se desarrollan y responden al estrés", afirmó Peter Preiser, Co. -Investigador principal principal de SMART AMR, profesor de genética molecular y biología celular en NTU Singapur y uno de los autores del artículo.

"Este descubrimiento revela cómo los parásitos resistentes a los medicamentos explotan los mecanismos epitranscriptómicos de respuesta al estrés para sobrevivir, lo cual es particularmente importante para comprender la biología del parásito".

La investigación sienta las bases para el desarrollo de mejores herramientas para estudiar las modificaciones del ARN y su papel en la resistencia y, al mismo tiempo, abre nuevas vías para el desarrollo de fármacos. Actualmente, las enzimas modificadoras de ARN, especialmente aquellas relacionadas con la resistencia, no se han estudiado lo suficiente y son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos y terapias nuevos y más eficaces.

Al obstaculizar la capacidad del parásito para manipular estas modificaciones, se puede evitar que surja resistencia a los medicamentos. Los investigadores de SMART AMR buscan activamente el descubrimiento y el desarrollo de terapias biológicas y de moléculas pequeñas que se dirijan a las modificaciones del ARN en virus, bacterias, parásitos y cáncer.