AlphaFold2, un sistema de inteligencia artificial que predice estructuras de proteínas, ha hecho posible que los científicos identifiquen y evoquen un número casi infinito de fármacos candidatos para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, estudios recientes han sembrado dudas sobre la precisión de AlphaFold2 en el modelado de los sitios de unión de ligandos, las áreas de las proteínas donde los medicamentos se unen y comienzan a enviar señales dentro de las células para causar un efecto terapéutico, así como posibles efectos secundarios.

En un nuevo artículo, Bryan Roth, MD, Ph.D., Michael Hooker, Profesor Distinguido de Farmacología y director del Programa de Detección de Drogas Psicoactivas del NIMH en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, y colegas de UCSF, Stanford y Harvard determinaron que AlphaFold2 puede producir resultados precisos para las estructuras de unión de ligandos, incluso cuando la tecnología no tiene nada en qué basarse. Sus resultados fueron publicados en Science .

"Nuestros resultados sugieren que las estructuras AF2 pueden ser útiles para el descubrimiento de fármacos", dijo Roth, autor principal que ocupa un puesto conjunto en la Facultad de Farmacia Eshelman de la UNC. "Con un número casi infinito de posibilidades para crear medicamentos que alcancen el objetivo previsto para tratar una enfermedad, este tipo de herramienta de IA puede ser invaluable".

AlphaFold2 y modelado prospectivo

Al igual que el pronóstico del tiempo o la predicción del mercado de valores, AlphaFold2 funciona extrayendo de una base de datos masiva de proteínas conocidas para crear modelos de estructuras proteicas. Luego, puede simular cómo diferentes compuestos moleculares (como candidatos a fármacos) encajan en los sitios de unión de la proteína y producen los efectos deseados. Los investigadores pueden utilizar las combinaciones resultantes para comprender mejor las interacciones de las proteínas y crear nuevos fármacos candidatos.

Para determinar la precisión de AlphaFold2, los investigadores tuvieron que comparar los resultados de un estudio retrospectivo con los de un estudio prospectivo. Un estudio retrospectivo involucra a investigadores que alimentan el software de predicción con compuestos que ya saben que se unen al receptor. Mientras que, un estudio prospectivo requiere que los investigadores utilicen la tecnología desde cero y luego proporcionen a la plataforma de IA información sobre los compuestos que pueden interactuar o no con el receptor.

Los investigadores utilizaron dos proteínas, sigma-2 y 5-HT2A, para el estudio. Estas proteínas, que pertenecen a dos familias de proteínas diferentes, son importantes en la comunicación celular y han sido implicadas en afecciones neuropsiquiátricas como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.

El receptor de serotonina 5-HT2A también es el objetivo principal de las drogas psicodélicas que resultan prometedoras para el tratamiento de una gran cantidad de trastornos neuropsiquiátricos.

Roth y sus colegas seleccionaron estas proteínas porque AlphaFold2 no tenía información previa sobre sigma-2 y 5-HT2A o los compuestos que podrían unirse a ellos. Esencialmente, a la tecnología se le dieron dos proteínas para las cuales no estaba entrenada, lo que esencialmente les dio a los investigadores una "pizarra en blanco".

Primero, los investigadores alimentaron al sistema AlphaFold con las estructuras proteicas de sigma-2 y 5-HT2A, creando un modelo de predicción. Luego, los investigadores accedieron a modelos físicos de las dos proteínas que se produjeron utilizando técnicas complejas de microscopía y cristalografía de rayos X. Con solo presionar un botón, se dirigieron hasta 1.600 millones de medicamentos potenciales a los modelos experimentales y a los modelos AlphaFold2. Curiosamente, cada modelo tuvo un resultado diferente para el fármaco candidato.

Tasa de aciertos exitosos

A pesar de que los modelos tienen resultados diferentes, son muy prometedores para el descubrimiento de fármacos. Los investigadores determinaron que la proporción de compuestos que realmente alteraban la actividad de las proteínas para cada uno de los modelos era de alrededor del 50% y el 20% para los receptores sigma-2 y 5-HT2A, respectivamente. Un resultado superior al 5% es excepcional.

De los cientos de millones de combinaciones potenciales, el 54% de las interacciones fármaco-proteína que utilizaron los modelos de proteína sigma-2 AlphaFold2 se activaron con éxito a través de un fármaco candidato unido. El modelo experimental para sigma-2 produjo resultados similares con una tasa de éxito del 51%.

"Este trabajo sería imposible sin la colaboración entre varios expertos destacados de UCSF, Stanford, Harvard y UNC-Chapel Hill", dijo Roth. "En el futuro probaremos si estos resultados podrían ser aplicables a otros objetivos terapéuticos y clases de objetivos".