Un nuevo estudio de investigadores del Karolinska Institutet publicado en Science Advances muestran que la inactivación de un complejo proteico que controla la represión génica conduce a la pérdida de la identidad neuronal de las células productoras de dopamina ya los síntomas motores típicos de la enfermedad de Parkinson.

El cerebro contiene un gran número de diferentes subtipos neuronales que mantienen sus distintas identidades celulares durante varias décadas. Además de la información instructiva proporcionada por los factores de transcripción que controlan los programas genéticos específicos del tipo celular, también existe la necesidad de mantener el silenciamiento de los programas transcripcionales que gobiernan otros destinos celulares. Los mecanismos que regulan este silenciamiento duradero en las neuronas maduras no se conocen bien.

"Nuestro trabajo abordó el papel del complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2) y su modificación de histona asociada H3K27me3, en el mantenimiento de la identidad en neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas diferenciadas. La eliminación del componente PRC2 obligado, Eed, en estas neuronas resultó en una reducción en la expresión génica específica del subtipo y un deterioro progresivo de la función neuronal dopaminérgica y serotoninérgica que conduce a los déficits conductuales característicos de la enfermedad de Parkinson y la ansiedad", dice el profesor Johan Holmberg, investigador afiliado al Departamento de Biología Celular y Molecular.

"El análisis de células individuales reveló una mayor vulnerabilidad específica del subtipo a la pérdida de la represión de PRC2 en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, la población que también se ve afectada predominantemente en la enfermedad de Parkinson. En conjunto, nuestros resultados revelan que un estado de cromatina no permisivo dependiente de PRC2 es esencial para mantener la identidad del subtipo y la función de las neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas".

Dado que ambos tipos de células están involucrados en varios trastornos psiquiátricos que cobran un alto precio en los individuos y la sociedad, es muy importante intentar comprender los mecanismos fundamentales que gobiernan la identidad y la función intactas. En particular, los cambios en la actividad de PRC2 y en los niveles y la distribución de H3K27me3 se han asociado con enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y con trastornos del estado de ánimo. Las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del mesencéfalo también son la población clave que pierde su función y eventualmente muere en la EP.

La patogenia de esta degeneración sigue siendo en gran parte desconocida. La naturaleza predominantemente esporádica de varios trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos requiere una mejor comprensión de cómo los mecanismos epigenéticos contribuyen a la etiología de las condiciones patológicas en el SNC, así como al envejecimiento normal. La evidencia reciente indica que mecanismos similares pueden explicar la disminución funcional de las neuronas de dopamina en el envejecimiento normal y la EP. Por lo tanto, es posible que el proceso de envejecimiento normal y el desarrollo de enfermedades estén relacionados y puedan implicar la pérdida del mantenimiento del fenotipo neuronal.

El estudio se llevó a cabo en ratones transgénicos en los que el complejo PRC2 había sido eliminado específicamente en neuronas dopaminérgicas o serotoninérgicas diferenciadas. Los ratones mutantes se examinaron a través de histología, imágenes confocales, electrofisiología, pruebas de comportamiento y análisis global de la abundancia y distribución de modificaciones de histonas a través de inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación (ChIP-seq), así como análisis de expresión génica a través de secuenciación de ARN.

"Nuestro estudio plantea varias preguntas que requieren un análisis más profundo. En particular, la vulnerabilidad específica evidente en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra es una característica desconcertante. Además, la pérdida progresiva de una modificación represiva adicional, H3K9me3, tras la inactivación del complejo PRC2 requiere más investigación. Otra característica que queremos entender mejor es por qué hay una regulación a la baja de los genes específicos del tipo de célula en paralelo con la regulación al alza de los objetivos PRC2 deprimidos. Finalmente, nuestro objetivo es investigar si los mecanismos que hemos estudiado en ratones transgénicos también son interrumpido y juega un papel en la etiología de los trastornos neurodegenerativos y mentales". + Explora más

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