Los investigadores resuelven el enigma de más de 25 años sobre cómo se clasifican las proteínas en la célula. Un complejo de proteínas conocido como NAC (complejo asociado a polipéptidos nacientes) sirve como "guardián" en la síntesis de proteínas, regulando el transporte de proteínas dentro de la célula. El mecanismo molecular detrás de esta función ahora ha sido dilucidado por biólogos celulares y moleculares de Konstanz dentro de un proyecto de colaboración internacional.

Para el mantenimiento de nuestras funciones celulares, es esencial que las proteínas se transporten a varios destinos dentro de la célula, denominados "orgánulos celulares" en analogía con los órganos de nuestro cuerpo, mientras aún se están sintetizando. Pero, ¿cómo es posible distinguir entre diferentes destinos de transporte y evitar que las proteínas lleguen a los orgánulos equivocados? Un equipo de investigación internacional ha descubierto ahora cómo este complejo proceso se controla a nivel molecular para un importante destino celular:el transporte de proteínas nacientes a una red de membrana de la célula, el retículo endoplásmico.

En su publicación actual en la revista Science , los investigadores pudieron demostrar que un complejo de proteínas conocido entre los expertos como NAC, que fue descubierto hace más de 25 años, juega un papel decisivo en este proceso:como un guardián, NAC asegura que solo las proteínas con el retículo endoplásmico como destino sean pasa al transportador de proteínas SRP (partícula de reconocimiento de señales). SRP luego media el transporte de la "carga" al destino especificado. Si, por el contrario, una proteína naciente tiene un destino que no sea el retículo endoplásmico, el gatekeeper NAC niega el acceso al transportador de proteínas SRP.

Fábrica de proteínas

Usando el material genético como modelo, cada minuto se producen miles y miles de nuevas proteínas en las células de nuestro cuerpo. Esta producción de proteínas tiene lugar en los ribosomas, las "fábricas" celulares de nuestro cuerpo, donde los aminoácidos individuales, los componentes básicos de las proteínas, se ensamblan en largas cadenas de aminoácidos. Las proteínas resultantes pueden asumir posteriormente una amplia variedad de funciones y, en consecuencia, tener diferentes destinos dentro de la célula. Por lo tanto, los mecanismos de clasificación adecuados aseguran a menudo durante la producción de proteínas que las proteínas alcancen de manera confiable su ubicación respectiva dentro de la célula.

Hasta ahora, se sabía que dos complejos proteicos, los mencionados NAC y SRP, juegan un papel importante en el transporte dirigido de proteínas nacientes al retículo endoplásmico. SRP es la "proteína de transporte" real que establece el contacto de las proteínas nacientes junto con el ribosoma al retículo endoplásmico. Reconoce una señal de transporte específica que está codificada en la proteína recién sintetizada. Sin embargo, existe un problema:SRP también se une de manera no específica a los ribosomas que no tienen señal para el retículo endoplásmico.

"Sin control, SRP se uniría a cualquier ribosoma cercano y luego lo transportaría al retículo endoplásmico, independientemente de si se está produciendo o no una proteína con ese destino. Esto daría lugar a innumerables entregas erróneas que afectarían gravemente la función y la viabilidad de la célula", explica Elke Deuerling, una de las autoras principales del estudio actual y profesora de microbiología molecular en la Universidad de Konstanz. Entonces, los investigadores concluyen que existe una instancia de control que evita exactamente eso:el gatekeeper NAC.

Rastreando el mecanismo molecular

Anteriormente no estaba claro cómo NAC evita exactamente que SRP se una de forma no específica a cualquier ribosoma a nivel molecular y, en cambio, garantiza que solo los ribosomas correctos se transporten al retículo endoplásmico. Los biólogos de Konstanz investigaron esta pregunta en su estudio actual en colaboración con colegas de ETH Zurich (Suiza), MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB, Cambridge, Reino Unido) y los Institutos de Tecnología de California (Caltech, Pasadena, EE. UU.).

Para hacer esto, primero simularon los procesos en la célula mezclando ribosomas purificados junto con NAC y SRP en el tubo de ensayo. Luego, la mezcla se congeló rápidamente a menos de -150 grados Celsius y la muestra se examinó con un microscopio electrónico, un método conocido como microscopía crioelectrónica. Esto permitió a los biólogos estructurales Dr. Ahmad Jomaa y Dr. Viswanathan Chandrasekaran, coautores del estudio, revelar cómo la NAC se une a los ribosomas antes y después de la transferencia de carga a SRP. Esta fue una piedra angular importante para dilucidar el mecanismo del guardián, pero la transición entre los estados seguía sin estar clara.

"La transición es un proceso muy dinámico que no puede visualizarse mediante criomicroscopía electrónica", explica el Dr. Martin Gamerdinger, uno de los autores principales de la Universidad de Konstanz. Para comprender este proceso, él y su equipo, los investigadores doctorales Annalena Wallisch y Zeynel Ulusoy, realizaron estudios de unión bioquímica de alta resolución que revelaron en detalle el mecanismo de interacción de NAC en los ribosomas según el tipo de proteína sintetizada.

NAC como guardián

Usando este método y la reconstrucción asistida por computadora de las estructuras 3D, así como los experimentos del Dr. Hao-Hsuan Hsieh sobre la fuerza de unión entre los componentes involucrados, los investigadores lograron descifrar cómo funciona NAC a nivel molecular. Según sus resultados, pudieron sugerir un mecanismo molecular detallado para la función de clasificación de NAC.

Según esto, la NAC se une al ribosoma, concretamente a la sección donde la proteína naciente sale de la “fábrica de proteínas”. Como un guardián, parte de NAC se sienta de manera protectora frente a esta salida, el túnel ribosómico, y niega el acceso de SRP al ribosoma y la proteína naciente. El acceso solo se otorga cuando una secuencia de señal de transporte para el retículo endoplasmático, codificada en la proteína naciente, abandona el túnel en el curso de la síntesis de proteínas. NAC reconoce esta señal y cambia su posición en el ribosoma. De esta manera, la salida del túnel ribosómico se desbloquea y SRP ahora puede acoplarse a la salida del túnel después de haber sido reclutado activamente en el ribosoma a través de un "brazo de agarre" de NAC, es decir, el dominio UBA. Después de la unión de SRP y la transferencia de la secuencia señal, el ribosoma junto con la proteína naciente se transportan al retículo endoplásmico.

"Nuestro estudio revela la función molecular de NAC como guardián, otorgando a SRP solo acceso para aquellas proteínas nacientes cuyo destino es el retículo endoplásmico", resume la profesora Elke Deuerling este mecanismo de control fundamental. Ella está de acuerdo con sus socios de cooperación internacional, el profesor Nenad Ban (ETH Zurich, Suiza), el profesor Shu-ou Shan (Caltech, EE. UU.) y el profesor Ramanujan Hegde (MRC-LMB, Reino Unido):"Los estudios futuros tendrán que mostrar si NAC también tiene otras funciones de control en el túnel ribosómico".